第三章药物化学 第二节.ppt

发现 ??从Atropine结构改造中发展 Atropine 的缺点 .药理作用广泛，常引起多种不良反应 .对Atropine结构改造的目标 –寻找选择性高，作用强，毒性低 –具有新适应症的合成抗胆碱药 Atropine 的结构分析 .药效基本结构 第二节　抗胆碱药 Anticholinergic Drugs 胆碱受体拮抗剂 .作用 –阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用 .治疗 –胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态 抗胆碱药分类 .按照药物的作用部位?? .及对胆碱受体亚型的选择性 M胆碱受体拮抗剂 神经节阻断剂（N1) 神经肌肉阻断剂(N2) M胆碱受体拮抗剂 .可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体 –抑制腺体分泌（唾液腺、汗腺、胃液） –散大瞳孔 –加速心律 –松弛支气管和胃肠道平滑肌等 .治疗 ?? 消化性溃疡?? 散瞳 ?? 内脏绞痛等（平滑肌痉挛） 神经节阻断剂 .在交感和副交感神经节选择性拮抗N1 胆碱受体 –稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递 –降低血压 .治疗重症高血压（见“心血管系统药物”） M胆碱受体拮抗剂分类 .1, 生物碱类 –硫酸阿托品 ?2, 合成类 ?? -溴丙胺太林 硫酸阿托品 ??Atropine Sulphate 历史 .历史悠久的药物（毒物） –颠茄(Atropa belladonna L.) –曼陀罗(Datura stramonium L.) –莨菪（天仙子）(Hyoscyamus niger) ?1831年分离 ?1880年阐明结构 结构和命名 .（±）-α-（羟甲基）苯乙酸 .-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛酯 .硫酸盐水合物 结构特点 .莨菪烷（Tropane）骨架 .莨菪醇的构象 .莨菪酸 .莨菪碱 .外消旋体 莨菪烷（ Tropane ) –3α位羟基为莨菪醇（托品）（endo) –3β位羟基为伪莨菪醇(exo) .手性碳: C1、C3和C5 .内消旋而无旋光性 莨菪酸 .莨菪酸（托品酸，Tropic acid） –α-羟甲基苯乙酸 .天然的（-）-莨菪酸为S-构型 莨菪碱 .（-）-莨菪碱（天仙子胺） –即（-）-莨菪酸与莨菪醇形成的酯 外消旋体 ? Atropine是莨菪碱的外消旋体 –莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化 ?抗胆碱活性主要来自S（-）-莨菪碱 Atropine 来源 .经提取法或全合成法制备 .目前我国是从茄科植物颠茄、曼陀罗及 莨菪中分离提取 –得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得 Atropine 全合成 理化性质 .1, 碱性 .2, 水解性 .3, 鉴别反应 Atropine 碱性 .Kb=4.5*10-5，pKa (HB+) 9.8 –在水溶液中能使酚酞呈红色 .硫酸阿托品水溶液呈中性反应 Atropine 水解性 .碱性时易水解 –成莨菪醇和消旋莨菪酸 –遇碱性药物（如硼砂）可引起分解 .酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定 –pH 3.5~4.0 最稳定 鉴别反应 ??1，Vitali反应 ??2，重铬酸钾氧化 ??3，生物碱显色剂 Vitali 反应 .莨菪酸的特征反应 –初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失 –称Vitali反应 作用 .临床用于 –散瞳 –平滑肌痉挛导致的内脏绞痛 –有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒等 .常引起多种不良反应 –由于药理作用广泛 Atropine 早年的结构改造 .atropine问题 –具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用 –对M1和M2受体都有作用 .做成季铵盐 –难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用 Atropine 的结构改造产物 Atropine 类似物 氢溴酸东莨菪碱 甲溴东莨菪碱 Atropine 类似物 氢溴酸山莨菪碱 氢溴酸樟柳碱 结构与中枢作用的关系 .极性与血脑屏障 –氧桥→亲脂性↑→中枢作用↑ –羟基→极性↑→中枢作用↓ .中枢作用 –东莨菪碱〉Atropine 〉山莨菪碱 合成 M胆碱受体拮抗剂 .溴丙胺太林 –PropanthelineBromide –普鲁本辛（Probanthine） 作用 .较强的外周抗M胆碱作用 .及弱的神经节阻断作用 .对胃肠道平滑肌有选择性