注射用丹参粉针生产除菌过滤工艺研究.docVIP

注射用丹参粉针生产除菌过滤工艺研究 马立新 中核第四研究设计工程有限公司 X 关注成功！ 加关注后您将方便地在 我的关注中得到本文献的被引频次变化的通知！ 新浪微博 腾讯微博 人人网 开心网 豆瓣网 网易微博 摘????要： 本文以注射用丹参 (冻干) 粉针剂为例, 用“决策树法”分析非最终灭菌药品生产过程中, 除菌过滤是一种高风险灭菌方法, 研究降低注射用丹参粉针生产除菌过滤风险的方法, 从而确定注射用丹参 (冻干) 粉针剂除菌过滤的流程。基于降低风险后工艺流程, 再采用“3D工具法”分析工艺布局中岗位风险管理级数, 优化工艺布置。为确保工艺有效并满足国内外GMP要求, 必须对除菌过滤器进行合规的选择和完整性检测并分别进行验证。实践证明用该除菌过滤工艺对于注射用丹参 (冻干) 粉针剂是适合的, 这种除菌过滤工艺同样适用于其他无菌药品及保健品生产中的气体、水系统除菌过滤, 同样适用于注射用放射性药品。 关键词： 注射用丹参 (冻干) 粉针; 除菌过滤工艺; 风险分析; 过滤器及完整性检测; 作者简介：马立新 (1966~) , 女, 河北阜城人;中核第四研究设计工程有限公司高级工程师;研究方向:医药化工工艺设计 一、研究背景 中药是中华民族的传统药, 也是中国医药学宝库的重要组成部分。注射用丹参 (冻干) 粉针属于中药注射剂 (非最终灭菌无菌制剂) , 是国家中药保护品种, 是治疗冠心病及一些老年病的常用药品, 随着老龄化社会的来临, 我国冠心病的发病率为6.4%, 且每年以5.5%的速度递增, 治疗冠心病药物的市场容量巨大。 近年来中药注射剂不良反应事件的发生, 使广大人民群众对中药注射剂的安全问题十分关注, 在中药注射剂生产过程中, 除菌过滤工艺是药品无菌生产的关键部分。 射用丹参 (冻干) 粉针主要成分为丹参素和总酚, 成份复杂, 为确保药品质量, 对注射用丹参 (冻干) 粉针除菌过滤工艺进行研究, 有非常现实的意义。 二、国内外现状分析 制药行业是关系到民生的特殊行业, 其产品质量关系到人民大众的身体健康, 为确保人民用药安全, 必须选择正确的生产方式。无菌药品生产中采用的所有灭菌方法有:湿热灭菌、干热灭菌, 辐射灭菌、环氧乙烷灭菌、过滤除菌, 上述灭菌方法国内外药品生产监管法规一样。因丹参水溶液具有非常不稳定性, 不能用最终灭菌方法灭菌, 必须采用除菌过滤的工艺保障产品无菌生产, 这种除菌过滤的工艺本身具有高风险性, 新版GMP[2]对除菌过滤给与予高度关注。 注射用丹参 (冻干) 粉针是国内独有的一种中药注射剂, 其流程如下:丹参提取精膏经配液、冷藏、除菌过滤、灌装、半压塞、冻干压塞、轧盖、灯检、贴签、包装等工序。 三、研究内容和分析方法 严格意义上的液体“除菌过滤”[6]工艺, 因产品具有不稳定性, 不能采用包括热灭菌在内的灭菌方法, 而采用过滤除菌的方法, 并要求滤液无菌的工艺过程。 (一) 风险分析方法研究。 新版GMP[2]无菌药品附录1规定中明确了“除菌过滤”是一种可以选择的灭菌方法同时也明确了灭菌选择的顺序, 对于选择怎样的灭菌方法, 工艺上一般是用比较直观和形象的“灭菌方法决策树”。如图1。 图1 灭菌方法决策树 ??下载原图 从图1可以直观判断注射用丹参 (冻干) 粉针生产除菌过滤灭菌方法是:除菌过滤和无菌环境工艺相结合。 (二) 影响因素研究确定。 1. 工艺流程研究确定。 用“灭菌决策树法”确定了除菌过滤作为注射用丹参 (冻干) 粉针灭菌方法, 它直接决定产品质量, 为了达到预期目的, 对除菌过滤工艺流程设计如下:丹参精膏配制后先经过澄清过滤器, 再过除菌过滤器至缓冲罐, 灌装前增加一级冗余过滤器, 对确保药液无菌起保障作用。详见图2。 从图2看出, 注射用丹参 (冻干) 粉针除菌过滤工艺特点:一是确保生物负荷在除菌过滤前不超过100CFU/100m L;二选用单个0.22μm无菌级过滤器;节省设备投资, 降低生产成本;三是为了缩短药液的非无菌时间, 将无菌液接受罐放置于B级洁净区;四是在B级洁净区罐装前增设冗余过滤。 图2 注射用丹参 (冻干) 粉针过滤工艺图 ??下载原图 2. 关键设备研究确定。 对于注射用丹参 (冻干) 粉针剂无菌生产高风险除菌过滤中使用的核心设备———液体除菌 (级) 过滤器, 必须选择有截留实验证明的除菌级过滤器。无菌过滤器等级的分类是依据实际的细菌截留能力而不是其实际物理孔径的大小, 详见表1。 表1 常见微生物尺寸大小 ?? 下载原表 从表1得知, 除菌过滤器选择要经过过滤前生物负荷控制, 选择的滤芯大小合理, 运行参数经过验证。目前液体除菌过滤器滤芯主要有:聚醚砜 (PES) 膜滤芯、尼龙膜 (Nyion) 滤芯、聚偏氟乙烯膜 (PV