肾小球固有细胞损伤与肾小球硬化.pdfVIP

·494· 史国史亘匿绾金竖痘盘查2QQ§堡§旦筮§鲞筮§塑 ·讲座与综述· 肾小球固有细胞损伤与肾小球硬化 陈香文① 刘华锋① 陈孝文① 肾小球硬化是多种肾脏疾病发展的最终结局，是以进 能导致G2伽期有丝分裂障碍，从而使细胞停留在G2期， 行性的细胞外基质(E(、M)堆积和肾小球细胞减少为特征。导致了分裂过程中的缺陷。 本文就近年来肾小球固有细胞损伤与肾小球硬化的相关研 究结果做一综述。 小鼠模型中发现足细胞凋亡、足细胞数量减少和肾小球硬 化，并发现损伤的足细胞很明显的表达Smad7蛋白，后续的 1 肾小球脏层上皮细胞损伤与肾小球硬化 研究证实了TGF—B是通过Smad通路诱导足细胞凋亡的。 肾小球脏层上皮细胞又称足细胞(podocyte)，它在维持Lai等口’8J实验发现血管紧张素11(ANG1I)可上调足细胞 肾小球基底膜(GBM)屏障等功能具有重要的作用。慢性肾 脏疾病时，足细胞损伤的原因可能是多方面的，包括：足细 赖性促进足细胞凋亡作用。Ding等旧J的研究发现ANGⅡ 胞膜抗原的抗原抗体反应(如膜性肾病、微小病变)、血流动 所导致的足细胞凋亡可被抗TGF一岛抗体抑制。而在多种 力学异常(如肾单位数量减少)、毒素与药物(如非类固醇类慢性肾脏疾病中，肾脏局部ANG1I和TGF—B的产生均是 抗炎药、阿霉素)、补体激活、活性氧基团(ROS)、细胞因子、增加的。 趋化因子、基因(如nephrin、a—actinin、CD2Ap)突变、大量蛋1．4足细胞从GBM上脱落I-Iara等【9J以足细胞标 白尿、感染(如HIV)及代谢因素(如高血糖及高血脂)等均 可导致足细胞损伤。 存在脱落的足细胞，并在特定条件下是具有增生潜能。 足细胞损伤可能引起三种不同的病理学改变：(1)炎性 改变进展到新月体形成；(2)异常增生导致塌陷型局灶性节尿中足细胞虽然也有凋亡细胞，但主营还是活的足细胞，而 段性肾小球硬化(R沿S)；(3)退行性变进展到FSGS。即损 在正常个体尿中足细胞多为衰老的细胞，故推测在进展性 伤的足细胞发生形态学改变：细胞肥大，足突消失、融合，细 肾脏病中足细胞从基底膜中脱落不是足细胞自身的缺陷， 胞体变薄，假囊肿形成，细胞浆内出现大量溶酶体颗粒和脂 而是由于局部的环境因素的结果。那么足细胞是如何脱落 滴，这些病变最终导致细胞从GBM中脱落。 足细胞损伤是肾小球硬化的起始以及发展的因素之 生长因子可以导致局部蛋白酶(组织蛋白酶L和№)及 一…1。Kim等怛』在研究中证实足细胞数量是决定肾小球是其抑制剂的分泌不平衡，蛋白水解活性增加诱导GBM退 否发生硬化的关键因素。在上述一种或多种病因的作用 化，造成足细胞和基底膜连接的损害，启动足细胞从GBM 下，足细胞可通过如下机制导致数量减少。 脱落。有人认为表面黏附分子心口1整合素在足细胞表达 1．1 细胞增生能力丧失 足细胞是一高度分化的细 减少与足细胞的脱落可能存在一定关系[12]。 胞。近来研究旧J认为足细胞增生能力丧失应归咎于增加的 有学者将足细胞损伤与肾小球硬化的关系作如下总 细胞周期蛋白激酶抑制剂(CKIs)，而CKIs中的p21、p27和 结：第一步是足细胞损伤后增生能力丧失而不能弥补己经 p57通过灭活细胞周期蛋白激酶(CDK)阻滞细胞周期，进而 丢失的足细胞，造成足细胞脱落位点GBM裸露；第二步是 抑制细胞增生。已有报道不少慢性肾脏疾病可诱发CKIsGBM裸露区域毛细血管袢张力与静水压平衡紊乱，毛细血 高表达[3|。 管袢在静水压的作用下逐渐膨胀，而许多肾小球疾病本身 1．2分裂过程中的缺陷研究发现足细胞在DNA的