41 药理学--第四十一章 抗恶性肿瘤药.ppt

第四十一章 抗恶性肿瘤药概述(antineoplastic drugs) 长治医学院药理学教研室 来丽娜 治疗恶性肿瘤的三大主要手段 化学治疗（强调全身治疗） 外科手术 放射治疗 基因治疗 治疗目的：姑息性-------根治性 药物的种类 传统的细胞毒类-----针对机制的多环节作用 第一节 抗恶性肿瘤药的药理学基础 分类一、根据化学结构和来源 1.烷化剂——氮芥 2.抗代谢药——叶酸、嘧啶、嘌呤类似物 3.抗肿瘤抗生素——博来霉素、丝裂霉素、放线菌素D 4.铂类配合物——顺铂、卡铂 5.抗肿瘤植物药——长春碱类、紫杉醇类 6.激素——雌/雄激素、肾上腺皮质激素 7.其他类——门冬酰胺酶、维A酸 ? 干扰核酸生物合成 ? 直接影响DNA结构与功能 ? 干扰转录过程和阻止RNA合成 （放线菌素D、柔红霉素） ? 干扰蛋白质合成与功能 ? 调节激素平衡 （雌/雄激素，肾上腺皮质激素） 二、根据生化机制分类 1.影响核酸生物合成的药物（抗代谢药） a.阻止嘧啶核苷酸形成 氟尿嘧啶（5-FU） b.阻止嘌呤核苷酸形成 巯嘌呤（6-MP） c.阻止二氢叶酸还原酶 甲氨蝶呤（MTX） d.阻止DNA多聚酶 阿糖胞苷（Ara-C） e.阻止核苷酸还原酶 羟基脲（HU） 三、根据药物对细胞周期的作用分两类： 细胞周期非特异性药物 （cell cycle nonspecific agents, CCNSA） 周期特异性药物 （ cell cycle specific agents, CCSA） 细胞增殖周期动力学 增殖细胞群：处于增殖周期中，按指数分裂增殖，与肿瘤增大有关，对药物敏感。 每一增殖周期分4期： G1期（DNA合成前期） S期（DNA合成期） G2期（DNA合成后期） M期（有丝分裂期） 非增殖细胞群：G0期（静止期），无增殖能力细胞、死亡细胞，对药物不敏感。 细胞周期：细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间  生长比率（growth fraction, GF） ： 增殖细胞群在肿瘤全细胞中的比率。 GF较大，增长迅速，对药物敏感，疗效好。 GF较小，增长慢，对药物不敏感，疗效差。 肿瘤化疗主要存在两大障碍： 抗恶性肿瘤药物的毒性反应——化疗时药物用量受限的关键因素。 肿瘤细胞产生耐药性——肿瘤化疗失败的重要原因。 抗恶性肿瘤药主要不良反应 1.近期毒性  （1）共有反应  ? 骨髓抑制：除外激素类、博来霉素、门冬酰胺酶  ? 消化道反应：恶心、呕吐  ? 脱发 （2）特有反应 ? 心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱  ? 呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX  ? 肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类  ? 肾和膀胱毒性：CTX、顺铂  ? 神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶  ? 过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇  2. 远期毒性 ? 第二原发性恶性肿瘤  ? 不育和致畸   抗恶性肿瘤药的耐药性 多药耐药性（multidrug resistance，MDR） 癌细胞膜转运能力↓，药物进入↓ 药物活化障碍 药物靶酶含量↑ 药物靶酶/受体部位改变 代谢途径改变 多重耐药性 根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案，不但可以提高疗效、降低毒性，而且可以延缓耐药性的产生。 联合应用的原则 从细胞增殖动力学考虑 招募作用：CCSA和CCNSA序贯疗法 同步化作用 从药物作用机制考虑 联合应用作用于不同生化环节的药物，可使疗效提高 从药物毒性考虑 减少毒性的重叠 降低药物的毒性（甲酰四氢叶酸钙+甲氨蝶呤） 从药物的抗瘤谱考虑 第二节 常用抗恶性肿瘤药物 一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药） 1. 二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（methotrexate）： 儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。 2. 胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶（fluorouracil）： 消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。 3. 嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤（mercapto