药物化学-外周神经系统药物.ppt

目前临床上应用的H1受体拮抗剂按化学结构分类： 抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。如：曲吡那敏 具有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕等不良反应，但胃肠道反应低。部分药物可治疗失眠。对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S大于R构型体。如：苯海拉明 丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。如：氯苯那敏（扑尔敏） 三 环 类：氯雷他定、赛庚啶 哌 嗪 类：西替利嗪 哌 啶 类：阿司咪唑（息斯敏） 丙 胺 类： 氨基醚类： 乙二胺类： 一、构效关系： 1、经典H1受体拮抗剂的结构通式： Ar1为苯基； Ar2为苯基、苯甲基、吡啶基、噻吩甲基等。 X可是O、C或N。 n一般为2,R1或R2一般为甲基。 凡是符合上述结构通式的化合物均有H1受体拮抗活性。 芳环和叔N原子间距离保持在0.5~0.6nm。这是抗组胺药物分子侧链反式构象存在时的距离。 苯海拉明的距离为0.6~0.68nm 异丙嗪的距离为0.48~0.56nm 扑尔敏的距离为0.6~0.68nm 都有很好的抗过敏作用 2、距离要求： 3、不共平面要求： 两个芳环不在一个平面上，活性较大。 4、手性： 右旋氯苯那敏 抗组胺药氯苯那敏，它的右旋体活性高于左旋体。 二、丙胺类H1受体拮抗剂的代表药物： 1、命名： N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐 γ-（4-Chlorophenyl）-N,N-dimethyl-2-pyridinepropanamine maleate （一）马来酸氯苯那敏　Chlorphenamine Maleate 在稀硫酸中，马来酸与高锰酸钾反应，红色消失，生成二羟基丁二酸。 2、显色反应： 与枸橼酸酐在水浴上加热，显红紫色，为叔胺类反应。脂肪族、脂环族和芳香族叔胺均有此反应。 其吡啶结构在pH3~4的缓冲液中与溴化氰试剂反应，吡啶环开环，与苯胺生成橙黄色缩合物。若用1-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮代替苯胺，则产生红色缩合物。 3、光学活性： 含有一个手性碳原子,存在一对光学异构体。其s构型的右旋体的活性比消旋体强2倍,急性毒性也较小。R构型的左旋体的活性仅为消旋体的1／90。扑尔敏为消旋的马来酸氯苯那敏。 4、代谢： 服用后吸收迅速而完全，排泄缓慢，作用持久。主要是以N-去一甲基、N-去二甲基、N-氧化物及未知的极性代谢物随尿排出。而马来酸则被羟化为酒石酸（2，3-二羟基丁二酸）。 5、合成路线： 溴代乙醛缩二乙醇 6、临床应用： 1）为丙胺类抗组胺药，临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。常用剂型为片剂和注射液。 2）与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类H1受体拮抗剂的抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。 三、三环类H1受体拮抗剂 三环类H1受体拮抗剂是在吩噻嗪类结构基础上衍生出来的。传统吩噻嗪类抗组胺药不仅具有H1受体拮抗作用，还有抗胆碱和镇吐作用，中枢抑制作用较明显，也可引起光致敏反应。对吩噻嗪母核和侧链进行变化，产生出多种结构的三环类H1受体拮抗剂，具有各自的作用特点。 三环类基本结构 三环类抗组胺药的结构与前述乙二胺类、氨基醚类和丙胺类的结构仍有共同之处。将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类H1受体拮抗剂。当三环类结构通式中的X为氮原子，Y为硫原子时，即成为吩噻嗪类，这是第一种三环类抗组胺药，此类中一些药物至今还在临床应用。 吩噻嗪类抗组胺药如异丙嗪（promethazine）可用于皮肤粘膜变态反应疾病，瘙痒性皮肤病晕动病，恶心，呕吐，失眠，缓解咳嗽、感冒症状等。但会产生困倦，嗜睡，口干，心率失常，皮肤过敏，光致敏反应等副作用。 通式中的X变成sp2杂化的碳原子，Y为生物电子等排体-CH=CH-基置换，即成为赛庚啶（cyproheptadine），具有较强的H1受体拮抗作用，并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用。适用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其他过敏性疾病。 异丙嗪 赛庚啶 由于赛庚啶还可抑制下丘脑饱觉中枢，故尚有刺激食欲的作用，服用一定时间后可见体重增加。将赛庚啶的-CH=CH-换成-CH2CO-，并用噻吩环代替靠近羰基的苯环，得到的酮替芬（ketotifen），既具有强大的H1受体拮抗作用，还可抑制过敏介质的释放，临床用其富马酸盐治疗和预防各类哮喘