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细菌耐药问题及应对策略 首都医科大学附属北京朝阳医院急诊科李春盛 细菌耐药原因 广谱抗生素应用：严重感染被控制 机体免疫功能改变：手术，肿瘤，器官移植 细菌耐药：细菌发生变异，产生各种酶，对抗生素不敏感或破坏抗生素。 感染致病原的流行现状 社区获得性肺炎:肺炎链球菌最常见 感染致病原 例数（52例） 肺炎链球菌 26例 肺炎支原体 21例 衣原体 1例 军团菌 1例 支原体合并衣原体 2例 支原体合并军团菌 1例 感染致病原的流行现状 医院获得性感染:G-致病菌为主, G+致病菌以金黄色葡萄球菌常见。 NPRS连续7年检测结果: ICU病房:最常见的G-致病菌依次为铜绿假单胞菌，大肠杆菌，肺炎克雷柏杆菌，不动杆菌属，肠杆菌属，嗜麦芽窄食单胞菌，变形杆菌，枸橼酸杆菌属，黄杆菌属和洋葱博克霍尔法菌。 呼吸道感染:依次为铜绿假单胞菌，肺炎克雷柏杆菌，大肠杆菌，嗜麦芽窄食单胞菌； 泌尿系感染:依次为大肠杆菌，肺炎克雷柏杆菌，铜绿假单胞菌，阴沟肠杆菌及鲍曼不动杆菌。 临床重要致病菌耐药现状 肠球菌的多重耐药现象较为普遍，对林可霉素，氨基糖甙类，四环素类，大环内脂类及大多数β-内酰胺酶类的耐药性均较高 屎肠球菌的耐药率高于粪肠球菌，但两者对万古霉素，去甲万古霉素和替考拉宁的耐药率尚处于较低水平。 临床重要致病菌耐药现状 2000-2001年度 331株肠球菌:万古霉素，去甲万古霉素和替考拉宁敏感。 553株肠球菌：仅18株对万古霉素耐药。 1994到2001年NPRS连续7年监测结果： ICU常见G-致病菌对头孢他定，头孢噻肟，头孢哌酮/舒巴坦和环丙沙星的总体敏感性下降，但对亚胺培南和哌拉西林/他唑巴坦的总体敏感性仍保持相对稳定。 临床重要致病菌耐药现状 铜绿假单胞菌：对美洛培南，亚胺培南，头孢他定，头孢哌酮/舒巴坦，头孢吡肟，阿米卡星的敏感性好，耐药率均在30%以下。 不动杆菌：对碳青霉烯类敏感性90%以上，其次头孢哌酮/舒巴坦。 嗜麦芽窄食单胞菌：院内感染率逐年增加，替卡西林/克拉维酸和头孢哌酮/舒巴坦以及喹诺酮类和磺胺类药物的敏感性较高。 肠杆菌属：对三代头孢菌素和氨曲南的耐药率显著高于大肠杆菌及肺炎克雷柏杆菌，对碳青霉烯类抗生素敏感性较高，大肠杆菌对喹诺酮类药物的耐药率超过50%， 细菌耐药性发生机制 酶的产生： 超广谱β-内酰胺酶类（ESBLs）主要由质粒介导，染色体异型酶(AmpC)和DXA： 由于细菌间的接合，转移，一种细菌可产生多种酶： 大肠埃希菌和肺炎克雷柏杆菌主要产ESBLs，也可同时产AmpC，对头孢噻肟和头孢曲松耐药。 OXA是ESBLs的一种，又称金属酶或碳青霉烯水解酶，能灭活头孢菌素和碳青霉烯类抗生素，甚至灭活酶抑制剂。 质粒介导的碳青霉烯水解酶，使细菌对广谱抗生素耐药。 细菌耐药性发生机制 药物渗透性障碍： 细菌细胞壁和细胞膜对阻碍抗生素进入菌体起重要作用。 G-杆菌外膜的通透性：膜上有亲水性药物通道蛋白，抗生素通过外膜直接扩散进入菌体，与相应部位结合，阻断细菌繁殖，外膜蛋白的缺失可导致耐药性的发生。 G-杆菌外层肽聚糖结构：抗生素容易进入菌体，但不同的细菌通透性不同。 细菌外膜上药物泵出系统：使药物泵出菌体，导致药物浓度下降，不足以抗菌而耐药。 细菌耐药性发生机制 药物作用靶位改变： 菌体内有很多抗生素结合靶位，靶位改变抗生素不易结合，发生耐药。如β-内酰胺酶类抗生素需要与菌体的PBP结合，干扰细菌肽聚糖合成。如PBP改变，将导致抗生素亲和力低或不能与靶位结合而耐药。 细菌耐药性发生机制 药物代谢途径改变： 细菌生长过程中，需要某种物质才能繁殖，抗菌药物与这类物质结合影响细菌生长繁殖，细菌变异后代谢途径改变而免受抗菌药物的抑制作用，如抗磺胺类细菌能利用已合成的叶酸，不需要外来的对氨基苯甲酸。 应对策略-预防 制定抗生素应用指南： 膈上感染革兰阳性菌多见-青霉素类抗生素，膈下感染以革兰阴性菌多见-氧哌嗪青霉素或第二、三代头孢菌素。 病情轻可口服，中度可肌肉注射，病重可联合静点2-3种抗生素。 用抗生素前必须清除病灶，如脓肿引流或切开。 各级医师开药范围： 低年资住院医师用二代头孢菌素，主治医师可用三代头孢或联合其他抗生素，副主任医师以上可用第四代头孢菌素或泰能，美罗培南。 应对策略-预防 原则上使用窄谱抗生素： 广谱抗生素需控制用药时间，重症感染可联合应用2-3个窄谱抗生素。 抗生素应用3天，不好则换，有效可再连续应用3-4天。 预防用药和治疗用药有区别： 预防用药是指在清洁手术时使用抗生素，有感染者称治疗用药。有人认为预防用药是错误的。 应对策略-预防 应用抗生素前考虑药敏结果： 以临床情况为依据，用药三天后临床情况明显好转，药敏耐药，可继续应用；如药敏结果敏感，临床无进步或加重需找