线粒体膜电位对细胞凋亡的作用.doc

精品论文 参考文献 线粒体膜电位对细胞凋亡的作用 张小春 　　娄底市中心医院 湖南娄底 417000 　　摘要：细胞凋亡是指为维持内环境的稳定，细胞自主有序的死亡，在多细胞生物清除异常细胞及更新正常细胞等方面发挥着重要作用。大量的分子和途径参与了细胞凋亡的过程，而线粒体是细胞凋亡的调控中心，也是细胞凋亡的重要场所。随着人们对细胞凋亡过程的不断了解，认为线粒体在细胞凋亡中起着关键作用。且线粒体膜电位的改变又是引起细胞凋亡的重要环节。线粒体内跨膜电位的降低，是细胞凋亡级联反应过程中最早发生的事件，它可引起线粒体膜发生一连串的生物化学变化，导致细胞凋亡一系列的级联反应。 　　关键词：细胞凋亡；线粒体膜电位 　　1.线粒体结构和膜电位 　　1.1线粒体的结构 　　线粒体因细胞种类和功能不同，具有不同形态和大小，通常呈粒状、杆状或线状，直径为0.5?m-3.0?m。主要由蛋白质和脂质组成，其中蛋白质含量占65%～70%，脂质占25%～30%。“线粒体是由双层单位膜套叠封闭性膜囊结构”[1]，可分为四个部分，即外膜、内膜、膜间腔和内室基质[2]。外膜是位于线粒体最外面的一层膜，厚度为5nm-7nm，外膜中脂质和蛋白质大约各占1/2，外膜中的多种转运蛋白跨越脂质层，形成一直径2-3nm的小孔，即内部通道，使线粒体外膜允许分子量在10 000以下的分子完全通透，包括一些小分子多肽[3]。外膜具有较高的通透性，使胞质与膜间隙中的环境几乎接近。由于线粒体外膜内部通道的存在，便于膜间隙的多种蛋白通过，使得致死性蛋白也可以进入细胞质基质，促使细胞凋亡发生。内膜是位于外膜内层的单位膜结构，平均厚度为4.5nm，蛋白质和脂质分别占80%和20%，心磷脂含量高达20%[4]。离子的不可渗透性与心磷脂有关，心磷脂越多，通透性越差。线粒体内膜富含的心磷脂形成了通透性很低的离子通透性屏障，将分子量大于150的物质阻挡在外，只允许水、氧气及二氧化碳透过。线粒体内膜的通透性屏障对建立质子电化学梯度及ATP合成有极其重要的作用[5]。内膜上还有一些由多种蛋白质亚基组成的基粒，如ATP合酶复合体，腺苷酸转位子和电子传递链等；另外还包括由多种蛋白质亚基组成的通道，如通透性转化孔、钙离子转运孔和内膜阴离子通道等[6]。这些基粒和通道的存在，方便了细胞内的物质传输[7]。线粒体内膜是细胞代谢、氧化磷酸化的重要场所，内模上还存在许多凋亡蛋白如细胞色素C（Cyt C）、凋亡诱导因子（AIF）等。90%的Cyt C位于内膜的囊泡中，余下10%位于膜间隙。Cyt C的功能是作为电子传递蛋白参与氧化还原过程。 　　1.2线粒体内膜跨膜电位 　　由于线粒体的特殊囊状结构，在线粒体的内外膜之间形成了一个空隙，即为外室；而内膜围成的空隙即为线粒体基质，或称为内室。线粒体内膜存在质子泵，质子泵将质子由基质泵入内膜与外膜之间的腔隙，使得腔间隙内积累了大量不均匀发布的质子，形成质子梯度，使内膜外室存在大量正电荷，内室存在大量负电荷，因此在内膜两侧产生了外正内负的电位差，由此形成线粒体内膜跨膜电位[8]。该电位是线粒体进行氧化磷酸化、产生三磷酸腺苷的基础[9]。 　　2.线粒体膜电位在细胞凋亡中的改变 　　对于维持线粒体功能而言，正常的跨膜电位是必不可少的，并且跨膜电位还是线粒体产生ATP的前提所在。近年来陆续有报道表明，线粒体跨膜电位降低并消耗完毕后，细胞就会开始凋亡，并且此过程是不可逆的，线粒体跨膜电位降低发生在细胞凋亡的早期，研究表明线粒体跨膜电位的损耗比核酸酶的激活、磷酯酰丝氨酸暴露于细胞表面等细胞凋亡迹象出现的时间要早。因此，如果尽早抑制了线粒体跨膜电位的降低，就可以早期阻止细胞凋亡的发生，提示线粒体跨膜电位的降低是细胞凋亡的特性改变。 　　在正常的活细胞中，线粒体内膜的可通透性原本就较低，而在细胞发生凋亡早期，内膜的不可通透性降至更低，线粒体外室和内室的质子梯度发生改变，使外正内负的电位差缩小，导致跨膜电位降低。线粒体跨膜电位改变的机制可能为：（1）线粒体膜通透性改变。线粒体膜通透性的改变与通透性转化孔的开放有关，该孔位于外室，是由线粒体的多个蛋白质及细胞质中的蛋白质联合组成的复合通道，又称为线粒体大通道。此复合体的构成目前尚不明确，但是有报道表明此复合体包括细胞液蛋白：如己糖激酶、外周型苯并二嗪受体、电压依赖阴离子通道；线粒体内膜蛋白：如ADP-ATP载体、线粒体基质蛋白（如亲环蛋白D等）；外室的肌酸激酶等组成。内膜的腺苷酸转运蛋白的构象处于c态时，通透性转化孔开放，当处于m态时，通透性转化孔关闭。当通透性转化孔处于不可逆的高水平开放状态时，分子量小于1500D的物质均可通过内膜，导致线粒体跨膜电位不可逆的降低[10]。这种状态下会使内膜两侧电势差减小，呼吸链与氧化链酸化且失去偶