第34章_抗菌药物概论.ppt

G-菌中有一层较明显的外膜结构，是细菌死亡后释放内毒素的主要部分，在其外膜结构上有一些非特异性的通透蛋白。细胞壁较薄由1-5层肽聚糖组成。真菌细胞膜含一种特殊物质为麦角固醇，或麦角胺，而一细菌不含，成为一些抗真菌药物如两性霉素作用的靶点。 G+菌细胞壁后由15-50层肽聚糖组成。 骨架由G和M构成，每种菌其骨架相同，但其肽链不同，氨基酸不同，序列不一样。 5-肽交联桥结构，形成一个坚韧的保护层，维持细胞内高渗。 强调细菌与真核细胞的核糖体构成的不同，细菌由30S,50S,70S；真核细胞由40，60，80S亚基构成。 比较细菌和人利用叶酸代谢方面的异同点。 指出耐药性问题，是人们在考察抗菌药物和治疗感染时很强调的一个很重要的问题。 是细菌与抗菌药物长期接触过程中形成的。 举出青霉素从发明到现在70年左右的时间造成大多数菌耐药。同时强调一旦形成耐药后是一个很头痛的问题。以我国限制进口加拿大牛肉制品为例。 指出主动外流机制是近几年提出的解决细菌耐药性的一个较广泛的现象，在第四版书中没提，现在研究的人很多，很有可能将来找到一种物质可以抑制这种蛋白，与抗菌药物合用达到理想的效果。 三.细菌对抗菌药物的耐药性 3.1 基本概念 耐药性（drug resistance）是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象. 耐药性的分类： 固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药； 获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。 固有耐药性 获得耐药性 形成原因 理化因素诱发突变 细菌和抗菌药多次接触 DNA自发变化 介导物质 染色体遗传基因 质粒 特性 对相类似的药物耐药 可以消失 不会消失改变 一般不代代相传 可代代相传 易传播 可转变为固有耐药性 举例 肠道G-菌—青霉素 金葡菌—β-内酰胺类抗生素 3.2 细菌耐药性产生机制 ① 水解酶：?-内酰胺酶 ：（β-lactamase，由染色体和质粒介导） 青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢类和青霉素类 ② 合成酶（钝化酶）：乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶等。将相应的化学基团结合到药物分子的-OH或-NH2上使氨基糖苷类药物失活。 1.产生灭活酶-抗菌药物失效 2.改变靶位结构 — 抗菌药不易与细菌结合 （1）改变靶蛋白结构 如：利福平耐药菌,是由于RNA多聚酶的?-亚基结构改变造成的耐药。(亲和力低） （2）增加靶蛋白数量 如：金葡菌对甲氧西林的耐药 （3）生成耐药靶蛋白 如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2A，与β-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药。 3. 降低细胞膜的通透性----药物不易进入菌体内 如：细菌对?-内酰胺类、四环素的耐药。 4. 改变代谢途径 如：耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利用叶酸转化为二氢叶酸。 5. 主动外排(active efflux)作用—抗菌药浓度下降 喹诺酮类 外排蛋白系统 大环内酯类等 泵出菌体外 （细菌细胞膜上） 主动外排系统示意图 3.3 耐药基因的转移方式 一. DNA的突变（mutation）—垂直传给子代，药物受体、代谢途径、膜通透性下降。 对一种抗菌药产生耐药性的机会为10-7~10-9 对两种抗菌药产生耐药性的机会为10-10~10-18 对三种抗菌药产生耐药性的机会为10-15~10-27 二. 突变基因的水平转移— 接合、转导、转化 1.接合（confugation） 细胞间通过性纤毛相互沟通，将遗传物质如质粒或染色质DNA从供体菌转移给受体菌。具有重要临床意义。 2. 转导（transduction） 以噬菌体及其含有的质粒DNA为媒介