抗体工程研究及进展.pptVIP

抗体工程研究及进展;一、抗体发展简史; 诊断 治疗 多克隆抗体 灵敏度高 很少用于治疗 特异性差 副作用大 （交叉反应） 少数用于被动治疗 单克隆抗体 特异性高 只有少数用于治疗 灵敏度低 免疫源性 （解决办法：多 大量制备 种单抗混合） ;鼠单抗局限性;制备基因工程抗体的重要性;进行抗体工程的有利条件; * 构建各种大小不同的抗体片段:scFv， (scFv’)2 ，Fab, F(ab’) 2， miniantibody. * 增加亲和性、提高特异性。 * 抗体人源化（降低免疫原性）。 * 人源性抗体。 * 抗体稳定性、表达水平。 * 抗体融合蛋白（同位素、细胞介素、毒素、药物等）。 * 催化抗体。 * 抗体芯片。 ;;;;; * 构建各种大小不同的抗体片段:scFv， (scFv’)2 ，Fab, F(ab’) 2， miniantibody. * 增加亲和性、提高特异性。 * 抗体人源化（降低免疫原性）。 * 人源性抗体。 * 抗体稳定性、表达水平。 * 抗体融合蛋白（同位素、细胞介素、毒素、药物等）。 * 催化抗体。 * 抗体芯片。 ;二. 治疗性抗体开发现状;治疗用抗体研制史上的几个重要里程碑;工程抗体的应用;;; 美国临床试验的和进入市场抗体;2002年美国已批准上市的治疗性抗体;2002年美国已批准上市的治疗性抗体;2002年美国已批准上市的治疗性抗体;2003年至今FDA批准上市的抗体;我国治疗性抗体研究进展（2002）;FDA批准的部分抗体类药物2001年销售额;三. 存在问题与解决策略;工程抗体面临的问题;问题1：免疫原性;问题1的解决方案;抗 体 人 源 化 一、嵌合抗体：鼠可变区+人恒定区 二、鼠CDRs+人框架区 三、鼠CDRs+人框架区（保留关键鼠残基） ;人源化原则 1、CDR残基保持不变。 2、文献报道的重要残基保持不变，包括高风 险残基和维持LOOP结构的关键残基。 3、三维结构模建中重要残基不变，包括模建之中 的包埋残基和模建中影响CDR构型的残基。;改型抗体 （一）人抗体的选择 1、轻、重链来自同一人抗体 2、“best fit” method ,轻、重链来自不同人抗体， 甚至抗体轻、重链各部分可来自于不同的人抗体 选择依据：序列同源性，尤其是框架区序列；考 虑与某一canonical结构结构相关的包 埋残基；isotype 的类型及CDR构型 ;（二）、关键鼠残基的保留 1、重要鼠残基确定依据 — 比较canonical结构，保留与canonical结构有关的关 键残基 — 保留包埋残基（paking residues）