抗生素2-头孢菌素.pptVIP

;;四、头孢菌素类;2、头孢菌素C的结构： D-α-氨基己二酸与7-氨基头孢霉烷酸（7-ACA)所成的酰胺。 抗菌活性的基本母核：7-氨基头孢霉烷酸（7-ACA），;3;4、优缺点优点：过敏性低，不易发生交叉过敏；对酸对酶都较青霉素稳定。缺点：抗菌效力低，口服不吸收。;作用特点： 对革兰氏阳性菌（包括耐药金葡菌）作用强于第二、三代，对革兰氏阴性菌作用差， 对酶稳定性差 临床使用较多的是头孢噻吩、头孢唑啉（注射用），头孢氨苄（口服）。 ; 作用特点：抗革兰氏阴性菌强于第一代，但抗革兰氏阳性菌比第一代低或接近。对酶非常稳定; 肾毒性低。头孢呋辛（cefuroxime)、头孢孟多(cefamandole)。 结构特点： 侧链具甲氧亚胺的结构，甲氧基靠近β-内酰胺环形成空间位阻，阻止了酶的进攻。;第三代头孢菌素：;第四代头孢菌素：作用特点： 3-位季铵阳离子增加了对细菌细胞膜的穿透作用，抗菌作用很强，7-位上又具甲氧亚胺基团，对酶的稳定性强。对绿脓杆菌的作用强于第三代。结构特点： 3-位乙酰氧以季铵杂环取代，7-位酰胺侧链是氨噻唑肟结构，;（二）半合成头孢菌素的构效关系Ⅰ、7-酰胺基部分，一般说，酰胺基部分是抗菌谱的决定性基团，可扩大抗菌谱，提高抗菌力Ⅱ、7-α位的H 能影响对β-内酰胺酶的稳定性，以甲氧基取代，形成的甲氧头孢菌素对酶的稳定性很强；Ⅲ、S 对抗菌效力有影响，Ⅳ、3-位取代基 可影响药物动力学的性质，也能提高抗菌效力。 ;;第一代头孢菌素;;;;;;;构效关系： （1） 7-位酰胺侧链引入亲脂性基团，噻吩、含氮杂环，同时在3-位上引入杂环，可增强抗菌活性，也可相应扩大抗菌谱； （2）7-位酰胺侧链α-位引入亲水基团，—SO3H、—NH2、—COOH，可增强抗菌活性，增强对酶的稳定性。 同时在3-位上连接—CH3、—Cl、和含氮杂环，不仅增强口服吸收，也可相应扩大了抗菌谱，对革兰氏阴性菌和绿脓杆菌有效。如头孢氨苄。;构效关系：（3）头孢菌素的7-位酰胺侧链具顺式-甲氧亚胺基-2-氨基噻唑基团， 1）能提高对酶的稳定性 2）能增强穿透革兰氏阴性菌细菌外膜的脂多糖、磷脂外膜和脂蛋白层的能力，扩大抗菌谱。;构效关系：  （4） 将侧链甲氧亚胺中甲氧基上的H用各种羧酸基团取代，得到了不同酰胺侧链的氨噻肟 ，可避免产生交叉过敏反应。如：头孢克肟（Cefixime）头孢他啶（Ceftazidine）头孢噻腾（Ceftibuten）头孢噻腾在所有的口服头孢菌素中，具有最强的抗革兰氏阴性菌的作用。;构效关系：（5）3位改造，主要改善药动学性质 1）3-位乙酰氧以硫代杂环取代，如第一代的头孢唑林，第二代的头孢孟多、可扩大抗菌谱，增强对酶的稳定性； 2）3-位乙酰氧甲基以甲基、Cl原子取代，可增强抗菌活性，增强口服吸收，如头孢氨苄、头孢羟氨苄， 3）3-位乙酰氧以酸性功能基的杂环取代，如头孢曲松，3-位连有具酚羟基的含氮杂环，因酚羟基能与蛋白质以氢键结合，可以形成血浆蛋白结合物，半衰期长，是同代药物头孢噻肟半衰期的4倍，成为第三代长效广谱头孢菌素。;构效关系： （6）2-位羧基不能改变，它是抗菌活性基团。 2-位羧基可以成酯，成酯后即为前药，脂溶性增强，口服易吸收，体内被酯酶水解后，才起到抗菌作用。因而作用时间延长，得到第三代酯类长效头孢菌素，如头孢特伦酯。 （7）甲氧头孢菌素具有高度的酶稳定性。;(四) 头孢菌素的合成7-ACA（7-氨基头孢霉烷酸）为母核，在7-位或3-位上接上各种取代基。7-ACA的获取：（1）头孢菌素C裂解 1、亚硝酰氯法 2、硅酯法（2）青霉素G扩环;硅酯法合成设计思路：头孢菌素C的酰胺基能与PCl5作用，转化生成偕氯亚胺，进一步与醇作用生成偕亚胺醚，偕亚胺醚很容易水解，则侧链生成D-α-氨基己二酸去除。;;?思考：6-APA的制取是否可以用这一方法呢？;3、青霉素扩环法 利用青霉素将其五元环扩为六元环，可得到3-位去乙酰氧，2-位羧基形成羧酸三氯乙酯的 7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸三氯乙酯），这样在7-位或3-位接上不同取代基就可获取各种头孢菌素。;具体合成路线： ;;7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸三氯乙酯） ; 7- ADCA （7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸三氯乙酯） 和7-ACA都是合成头孢菌素的重要中间体。思考： 合成头孢氨苄应以哪种中间体做原料呢？;;鉴别反应：β-内酰胺环共同具有的鉴别反应。反应原理：碱性溶液中头孢氨苄中的β-内酰胺环开裂，碘氧化开环物（头孢噻嗪酸），形成碘离子