黄酮化合物非胰岛素依赖途径的降糖机制.docVIP

精品论文 参考文献 黄酮化合物非胰岛素依赖途径的降糖机制 肖娜 刘康 刘保林（通讯作者） 　　(中国药科大学中药药理教研室 江苏南京 211198） 　　【摘要】 黄酮化合物具有多种生物活性，包括降糖、抗炎、抗氧化等。对于黄酮化合物降糖作用，大多数的研究都是基于胰岛素存在的情况，通过胰岛素依赖途径进行的。本文主要讨论黄酮化合物通过非胰岛素依赖途径即激活AMPK，SIRT1来发挥降糖作用。 　　【关键词】 黄酮化合物 非胰岛素依赖 AMPK SIRT1 　　【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）05-0205-01 　　黄酮类化合物是植物中常见的多酚化合物，广泛存在于种子、柑橘、橄榄油、茶和红葡萄酒中，具有抗炎，抗氧化和防癌等多种生物活性。在胰岛素存在的情况下，黄酮类化合物对葡萄糖稳态的调节主要通过调节靶组织对胰岛素的敏感性实现的；而无胰岛素存在时，黄酮化合物可以通过一种非胰岛素依赖途径，如激活AMPK或者SIRT1发挥降糖作用，调节糖稳态。AMPK与SIRT1很有可能成为治疗糖尿病的新靶点。 　　腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase, AMPK)是一类重要的丝氨酸苏氨酸激酶，在真核生物细胞中广泛存在，由一个具有催化活性的alpha;亚单位及两个具有调节功能的beta;和gamma;亚单位组成，各个亚单位又可进一步分为alpha;1、alpha;2和beta;1、beta;2，gamma;1、gamma;2、gamma;3，不同的亚单位可以自由排列组合形成多种不同的AMPK三聚体[1]。以往认为a、beta;、gamma;三个亚基对于AMPK的活性都是必需的，但是近年研究发现，未与beta;和gamma;亚基结合的a激酶结构域，仍具有激酶活性。其中alpha;亚单位的Thr172磷酸化对于提高AMPK酶活性的起关键的作用。AMPK是一种广泛参与调节细胞代谢的激酶，被称为“能量感受器”。 一旦胞浆中AMP/ATP比例升高时，或者其它因素譬如激活剂激活AMPK时，AMPK可增强葡萄糖的摄取和利用，及脂肪酸氧化，产生更多的能量；同时抑制葡萄糖异生、脂质合成及糖原合成等通路，减少能量消耗，从而使细胞能量代谢保持平衡[2]。 　　沉默信息调节因子相关酶（SIRT1）属于Sirtuin家族，在哺乳动物的肝脏、脂肪组织、肌肉等多种器官、组织中广泛表达[3]。SIRT1是一种NAD+依赖的组氨酸去乙酰化酶，可作用于蛋白的赖氨酸残基使其去乙酰化从而在代谢相关疾病中起重要作用。SIRT1脱乙酰酶活性的发挥依赖于胞质中[NAD+]/[NADH]的比率,当[NAD+]/[NADH]的比率上升时，SIRT1脱乙酰化酶活性也增强,反之则降低[4]。SIRT1是一类进化上高度保守的蛋白质，参与了机体多种代谢调节功能，尤其是在葡萄糖内环境稳态中具有重要作用[5]。AMPK和SIRT1之间亦可以相互调节。 　　黄酮化合物可以通过一种非胰岛素依赖途径即AMPK、SIRT1途径促进脂肪细胞糖摄取，调节糖稳态。槲皮素、白藜芦醇、EGCG已经成为公认的AMPK激活剂，白藜芦醇也是公认的SIRT1的激活剂。这些黄酮化合物通过激活AMPK或者SIRT1，从而导致磷酸化AS160水平的增加。AS160为GTP酶激活蛋白（Rab-GTPase-activating protein, GAP)，亦是Akt的底物（Akt substrate of 160KD, AS160)，一些研究表明AS160也很有可能是AMPK的下游信号蛋白。因AS160的磷酸化，使其对GLUT4易位的抑制作用被解除[6]，调控GLUT4转运到细胞膜上，使更多葡萄糖通过GLUT4进入细胞内，参与相应葡萄糖代谢以维持能量平衡。 　　研究发现，AMPK、SIRT1参与炎症反应调节。炎症反应过程中，细胞内磷酸化AMPK蛋白和总SIRT1蛋白表达水平降低，对葡萄糖的转运能力也减弱。黄酮化合物通过促进AMPK的磷酸化活化或者SIRT1的激活，一方面显著抑制炎性细胞因子TNF-alpha;、IL-6的分泌及NF-kappa;B的活化，另一方面可通过促进IL-10等抗炎因子分泌来抑制炎性反应，最终恢复葡萄糖转运的作用,维持能量的平衡。 　　黄酮化合物在预防和治疗糖尿病方面具有显著疗效，其中部分黄酮已经用于临床。黄酮化合物不仅可以通过胰岛素依赖的途径调节糖稳态，也可以通过非胰岛素依赖的途径即AMPK/SIRT1来改善糖稳态，维持能量平衡，这对于黄酮化合物的研究有很重要的意义。但