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青霉素化学转换合成头孢 菌素母核的路线简述 陈祖铭 (山西省化工研究所，太原030021) 头孢菌素类抗生素是70年代以来国外发展最为迅速，上市品种最多的一类 抗生素，由于它们抗菌谱广，杀菌力强，对肛内酰胺酶稳定性高，毒副反应低，临 床疗效好，在世界药品市场中居各类药物之首。 头孢菌素类抗生索是以7一氨基头孢烷酸(7一AcA)为母核，将其C。位及 C，位用不同侧链进行化学修饰而成的(参见图1)。而7一ACA则是由产黄顶头 孢霉产生的头孢菌素C(简称CpC)通过下列几种途径转化而得。 7 6八2 7 6八2 CH2—CH CH 严弋H产 ∥8≮／s 。户≮少≯ c——N CH H。 H Cepham Cephem 头孢烷 头孢烯 RNH ＼7 C C OCOCH3 C02H g8 Penicillins(Pc) O OH PcG：R—PhCH2CO Cephalosporins(Cp) PcV：R=PhOCH 2CO CpC：R=H02CCH(NH2)(CH2)3CO 7一ACA!R—H 图l 头孢烷、头孢烯、青毒素和头孢菌类有关化合物的结构 (1)化学裂解法 采用低温(一40℃以下)硅酯保护，PCI。氯化，再用醇醚化，最后在醇中水解 得7--ACA。该工艺步骤繁多，试剂昂贵，要求低温，还要治理三废，因而成本较 210  高。 (2)二步酶法 即先用D一氨基酸氧化酶将7位侧链氨基氧化，再用酰基转移酶将侧链除 掉，目前尚处于工业生产扩大试验和工艺质量最优化阶段。 (3)一步化学一步酶法 即先用化学氧化方法制备GL一7ACA，再使用GL一7ACA酰化酶脱去7 位氨基上的侧链。虽然日本旭化成1978年声称将此工艺用于7一ACA的工业 化生产，可能限于条件，未见其与CpC化学裂解工艺的技术经济分析对比数据。 据1980年报道，从发酵液开始计7一ACA总收率可达30％，说明该工艺还在不 断地完善过程之中。 (4)一步酶法 ， 即由CpC一步直接发酵生产7一ACA的方法，应该说这是一条最为简捷、 最有前途的方法。但是在将近30年的时间内，尚未找到满意的CpC酰化酶。虽 然通过基因操作，将DAO(D一氨基酸氧化酶)基因、CpC酰化酶基因克隆至黄 顶孢霉，并实现了发酵液中少量7一ACA的积聚，但要实现工业化还有相当距 离，因而它还不能像青霉素酰化酶那样成功地应用于工业生产。 目前世界上7一ACA的生产仍以CpC化学裂解法占主导地位。这也是当前 国际市场上7一ACA??货较为紧张，价格一直在200美元／kg左右，长期居高不 下的一个主要原因。再者，最近新型广谱头孢菌素的研究开发极为活跃，更加复 杂结构的化学修饰基团的导人，以及生产效率的提高，产品成本的降低等等，都 对头孢菌素母核提出了日趋迫切的需求，所以7一ACA已成为一种关键性的中 间体，它也是制药工业关注的热点。 由于头孢菌素与青霉素的基本骨架及p内酰胺环周边的立体化学性质极为 相似，如何有效地利用青霉素的p一内酰胺环通过化学转换来合成头孢菌系母核 如7一ACA，一直是科学家们在积极探索的极有意义的研究课题。从20世纪60 年代初至80年代初，这20年间众多的化学家作出了极其艰辛的努力，进行了大 量的细致的研究工作。1963年Lilly公司研究室的Morin等人由青霉素亚砜酯 经化学方法热转位获得了7一氨基脱乙酰氧头孢烷酸(7一ADCA)，这就为由青 霉素向头孢菌素的化学转化率先开辟了道路(工艺路线参见图2)。 80年代初礼莱公司的头孢克洛(Cefaclor，第二代高效121服头孢菌素)开发 上市。实际上，它就是由青霉素转变为头孢菌素的一个典型范例。接着1985年 盐野义制药公司开发成功了头孢布坦Ceftihuten，于1992年正式上市，它也是 一种I：1服头孢菌素，而且也是由青霉素G钾盐出发经几步化学反应制得头孢菌 211  PhOCH2 孙∞哪O鼢C叩心 CH， CH。 C02CH3 C021 7一ADCA 图2由青霉素V化学热转换为7～ADCA 素母核，进而合成了头孢布坦。与此同时，大蟓制药公司在1980年开始了基础研 究，1984年进行半工业规模扩大实验，1988年建成年产30吨规模的GCLE车 间，1990年10月扩建至150吨规模。它同样也是以青毒素G钾盐为起始原料， 经过五步化学反应合成的。GCLE为3一氯甲基一△3一头孢烯衍生物，由于3一 位氯甲基具有高度反应活性，而且它的C，位氨基和C。位羧基都已作了保护，因 而可以引入各种修饰基团，从而为进一步合成许多新型不同结构的头孢菌素母 核成为可能，因此可以说GCLE是一种通用型的头孢菌素母核。下面将对这三 条主要路线分别予以简述。 1礼莱路线及合成方法 礼莱路线合成工艺过程如图3所示。 1．1青霉素酯及