肿瘤与遗传--医学遗传学ppt课件.pptVIP

体细胞突变 生殖细胞突变 体细胞突变 体细胞突变 遗传型：出生时全身细胞已有一次突变，出生后发生第二次突变就会转变成肿瘤细胞，因此发病很早，多双侧发病或多发性。 散发型：需要同一个细胞在出生后积累两次突变，而且两次都发生在同座位，概率小，因此发病较晚，不具有遗传性，并多为单侧性，但该座位如果已发生过一次突变，较易发生第二次突变，也是非遗传型肿瘤不是太少的原因。 三、多步骤遗传损伤学说 肿瘤的发生是多步骤遗传损伤积累的产物，需多个肿瘤相关基因的协同作用。 1、癌基因 能引起细胞恶性转化的核酸片段称癌基因，存在于人类或其它动物细胞以及致癌病毒基因组中。 癌基因有两大类：一类是病毒癌基因，指反转录病毒的基因组里带有可使受病毒感染的宿主细胞发生癌变的基因，简写成v-onc；另一类是细胞癌基因，简写成c-onc，又称原癌基因，在每一个正常细胞基因组里都带有原癌基因，但它不出现致癌活性，只是在发生突变或被异常激活后才变成具有致癌能力的癌基因。 最早发现的病毒癌基因是鸡Rous肉瘤病毒的v-src基因，以后又发现了与之同源的、见于正常鸡细胞的细胞癌基因（c-src）。许多癌基因都以最先见于的病毒来命名，如见于猴肉瘤病毒（Simian sarcoma）的称sis基因，见于鸟类髓细胞瘤病毒（Myelocytomatosis）的称myc基因等。最早发现的人类癌基因是H-ras基因，是通过用人膀胱癌细胞系提取的DNA片段转染小鼠细胞，引起后者恶性转化而证实，以后在其它许多肿瘤和白血病也证明了人癌基因的存在。 细胞癌基因在一定时间、一定组织中的定量表达，是维持细胞正常功能、调节细胞的生长和分化所必需的。它们有的编码生长因子、生长因子受体或蛋白激酶而在生长信号的传递和细胞分裂中发挥作用；有的编码DNA结合蛋白而参与基因的表达或复制的调控。 原癌基因分类 蛋白质激酶类： c-raf；c-mos 信息传递蛋白类：c-ras家族 生长因子类： c-sis 核蛋白类： c-myc；c-fos 癌基因的功能与分类 病毒癌基因分类 蛋白激酶类 酪氨酸蛋白激酶：src、fgr、yes 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶：raf、mos 生长因子类 sis PDGF-2 ；int-2 EGf 的相似物；erb-B EGf 受体 GTP结合蛋白类 产物具有GTP酶的活性 ras( H-ras；K-ras ) 核蛋白类 产物与DNA结合，与复制启动有关myc ；fos；jun；erb-A 癌基因激活的机制与途径 ①点突变：无害的原癌基因可突变成癌基因，产生异常基因产物，也可使基因摆脱正常的调控而过度表达。如膀胱癌细胞由于癌基因ras (大鼠肉瘤癌基因)突变，其编码的甘氨酸变为缬氨酸，结果导致细胞具有转化细胞的特征，现在已经在膀胱癌、结肠癌等许多肿瘤中发现了ras基因。 ②启动子插入：当一个很强的启动子插入到原癌基因附近时，可使原癌基因表达增强，出现强烈的致癌活性。例如将鸟类白细胞增生病毒接种到鸡体内，虽然病毒本身不含癌基因，但具有一个长末端重复序列，是一个很强的启动子，可激活体内的原癌基因，导致B细胞淋巴瘤。 ③癌基因扩增：正常细胞中的原癌基因只有单个拷贝，产生的产物有限，所以不会使细胞癌变。受环境因素影响，原癌基因的拷贝数增加而过度表达就会导致细胞癌变。如肿瘤细胞中的c-myc（鸟髓细胞瘤原癌基因）癌基因可扩增数百倍甚至数千倍。 ④染色体易位或重排：在染色体结构畸变中，染色体的断裂和重排，使定位在该区的原癌基因脱离原有的调控而处于新的调控之下，使原癌基因激活导致肿瘤发生.如慢性粒细胞白血病患者的9号染色体与22号染色体易位，形成了一种结构与功能异常的融合基因bcr-abl（断裂点聚集区-Abelson小鼠白血病癌基因),它编码的蛋白能促成细胞的恶性转化。 2、肿瘤抑制基因 存在于正常细胞基因组中的抑制肿瘤发生的基因称肿瘤抑制基因，又称抑癌基因或抗癌基因，功能是抑制细胞的生长和促进细胞的分化，与癌基因的作用相拮抗。抑癌基因突变或缺失而丧失功能，即处于失活状态时，细胞就会因正常的抑制被解除而转化为肿瘤细胞。 3、转移基因和抑制转移基因 基因的表达和改变能够促进和导致肿瘤细胞发生转移的基因称转移基因。例如整合素是一类细胞表面粘合受体，能识别细胞基质中的粘附蛋白，起着固定细胞抑制其迁移的作用。可以设想，这些受体基因的突变和失去功能将有利于肿瘤细胞的转移。 基因编码的蛋白酶能直接或间接地抑制具有促进转移的蛋白质，降低肿瘤的侵袭和转移的基因称转移抑制基因。例如金属蛋白组