药物代谢酶CYP1家族相关基因的进展.doc

药物代谢酶CYP1家族相关基因的研究进展 作者：许景峰 药物的代谢酶最主要的是细胞色素P450 （CYP-450） 酶系，约40 %～50 %的药物降解需要它的参与,其活性决定了药物在体内的半衰期和血药浓度。 CYP1主要由CYP1A1、CYP1A2 和CYP1B1组成［1］。CYP1A1是一种肝外酶， 广泛分布于肺、肾、胃肠道、皮肤、喉、胎盘、淋巴细胞及脑等肝外组织,在外源物代谢中CYP1A1 占2.5% ,参与烃类致癌物的代谢,多环芳烃是环境化学致癌物的主要组成物质,通过呼吸或饮食进入体内,经CYP1A1 代谢为活性中间物而致癌,主要致癌靶器官为肺和皮肤［1，2］。 1 CYP1A1 CYP1A1占肝脏P450 的比例不到1%但参与2.5%的药物代谢，CYP1A2为主要的存在形式，占肝脏P450的13%,参与8%药物的第1相氧化代谢作用；CYP1B1是人类第三种CYP1酶，属于一个独立的亚家族，在几种组织中以极低的水平（1%）存在，在内源性雌激素的4-羟化代谢中起重要的作用［3］。 1.1 CYP1A1的主要突变形式及其与代谢表型间的对应关系 CYP1A1基因多态性目前已知有4种基因多态性,常见的突变等位基因为m1（CYP1A1*2A）、 m2（CYP1A1*2 C）、m3（CYP1A1*3）和m4（CYP1A1*4）。 1.1.1 m1 是MspI 多态性（CYP1A1*2A），MspI 多态有三种基因型:野生型纯合子（wt/wt） 、杂合型（wt/vt） 和突变纯合型（vt/vt） 型 。经限制性内切酶MspI 酶切后, 可明确MspI 多态性类型。 1.1.2 m2 是Ile/ Val多态性（CYP1A1*2C），又称为Exon7 多态性。它也有三种基因型: 野生型（ Ile/ Ile 型）, 杂合型（ Ile/ Val 型） 及突变纯合型（Val/ Val 型）三种形式。m2 与m1位点突变高度关联。 1.1.3 m3 是AA多态性（CYP1A1*3），AA多态性的改变是美籍非洲人和非洲人所特有。 1.1.4 m4（CYP1A1*4） 是位于Ile/ Val 多态性位点上的碱基,导致CYP1A1 酶蛋白的苏氨酸（Thr） 被天冬酰胺（Asp） 替换的突变。 1.2 参与烃类致癌物的代谢 CYP1A1可活化苯并芘等多环芳烃化合物，苯并芘（BAP）是一种具有强致癌性的多环芳烃类化合物，需经CYP1A1活化后方能致癌。研究表明苯并芘首先被CYP1A1环氧化，经环氧化物水解酶水解后形成二羟基化合物，经CYP1A1 再一次环氧化形成致癌物—二醇环氧化物，具有显著的致癌和诱变作用。带突变型CYP1A1 基因的个体患肺癌的危险性是其他基因型的7.3倍，且吸烟量增加患肺癌的危险性也增加。我国的肺癌病人中携带突变性CYP1A1和CYP2E1基因型的人都明显高于对照组。携带突变型CYP1A1基因的吸烟者比非突变型的吸烟者患肺癌的危险度高2.2倍。在食管癌病人中携带突变基因CYP1A1的人数明显高于对照组， CYP1A1的突变可能是食管癌发生的重要易感性之一［4，5］。 1.3 主要的诱导剂和抑制剂 1.3.1 抑制剂 目前已发现的CYP1A1 的抑制剂非常多。如蔬菜中的黄酮和黄酮醇特定地抑制CYP1A1，并随后抑制来自食物的致癌物质的突变性。α-萘黄酮、1-乙炔基芘、玫瑰树碱也是CYP1A1的抑制剂［1，3］。 从食物中摄取足够量的维生素A可能抑制由吸烟、药物如奥美拉唑和羊毛二烯及环境污染物如二氧（杂）己诱导的CYP1A1活性。 其他还有许多药物也是CYP1A1的抑制剂，如全身麻醉剂普鲁泊福，抗真菌药酮康唑（强的抑制剂）。烟碱受体拮抗剂梅坎米胺阻断烟碱引起的痉挛并在CYP1A1活性（93%）和蛋白（97%）水平抑制烟碱诱导的CYP1A1，但独立时它又是该酶的诱导剂。用作肿瘤化学预防剂的吡噻硫酮也能抑制3-甲基胆蒽（3-MC）诱导的GYP1A1基因表达［1，3］。 1.3.2 诱导剂［1，10］ CYP1A 1表达的诱导机制属于芳香烃受体（AhR）介导型，可被多环芳烃（PAH）诱导，并可催化一系列的多环芳烃化合物生成活性代谢产物。芳烃化合物，如致癌物二口恶英、3-MC、BAP和二甲基苯并蒽（DMBA）等，通过与细胞质芳香（Ah）受体的结合对CYP1A1产生诱导作用。 许多环境致癌物都是CYP1A1的诱导剂，其中2,3,7,8-四氯二苯-二口恶英（TCDD）是最典型的CYP1A1诱导剂，也是普遍存在的污染物质和致癌作用的促进剂。TCDD以剂量和时间依赖的方式诱导7-乙氧基试