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胰岛素信号转导、昆虫发育与老化 　　摘要　胰岛素及其信号转导的探讨为当代生物学一大热点，研究显示：从线虫到果蝇、小鼠及其人类其胰岛素信号转导路径十分类似。昆虫胰岛素的研究开始于家蚕，在20世纪80年代，日本学者在分离家蚕促前胸腺激素时，发现所纯化的为一称为家蚕素的神经激素，该激素之氨基酸排列顺序与高等动物体内的胰岛素部分相似，但是家蚕素的生理功能至今仍不是很清楚。而果蝇的分子遗传学研究则显示，胰岛素及其信号转导调控果蝇的生长、发育、寿命等许许多多的生理现象。专一性地改变果蝇前胸腺之胰岛素信号转导，会严重影响幼虫的蜕皮与变态。而作者利用家蚕所进行的研究更显示，将牛的胰岛素注射于家蚕幼虫体内可显着提高其蜕皮激素的分珏，离体培养前胸腺时加入牛胰岛素也可直接增加其激素的分泌，牛胰岛素可直接活化家蚕前胸腺细胞之胰岛素受体及信号分子Akt的磷酸化。另外，从线虫、果蝇到小鼠胰岛素及其信号转导突变体的研究结果显示了胰岛素信号转导调控寿命的重要性。利用猴子及人所进行的研究结果显示，低卡路里摄取之所以会延长寿命是因为卡路里的摄取与胰岛素信号转导的变化有关。因此，不同物种利用相同的胰岛素信号转导通路调控发育及老化机制，该发现大大鼓舞了科学家们利用低等的生物来研究复杂的生命现象。关键词胰岛素，老化，昆虫发育，信号转导，线虫，果蝇，蜕皮激素 　　 　　1　什么是胰岛素? 　　 　　在人体十二指肠旁边，有1条长形的器官，叫做胰腺(脏)。在胰腺中散布着许许多多的细胞群，叫做胰岛。胰岛素是由胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸等的诱发而分泌的蛋白质激素。胰岛素之功能为帮助我们食物中的糖分能够顺利进入身体内各组织细胞以提供能量，当我们身体不再分泌胰岛素、胰岛素分泌不足或是胰岛素不能够被我们身体所利用时，来自食物的糖分就只会在血液中流动，而无法进入细胞内，因此，细胞中的糖不足，血液中的糖过高，就会引起高血糖。而当血糖超过160 mg／dL后，就会导致肾脏机能恶化，糖就会从尿中流出，这就是糖尿病的由来。正常人的胰脏是根据血中葡萄糖的浓度来分泌胰岛素，血糖上升会刺激胰岛素的分泌，相对的血糖下降会抑制胰岛素的分泌，经此调节机制，使血糖维持在正常的范围。 　　医学研究领域对胰岛素的认识仅限于它是与糖尿病有关的激素。但实际上胰岛素有许多其它作用，胰岛素与细胞生长、寿命、营养、生殖及人类的多种疾病有关，胰岛素可促进蛋白质合成及脂肪储存，防止脂肪分解等。 　　 　　2　岛素通过信号转导发挥作用 　　 　　胰岛素从内分泌细胞分泌后，如何在目标细胞发挥作用呢?原来，胰岛素发挥作用时通过一个称为信号转导(signal transduetion)的过程，使目标细胞产生反应。构成生命的基本单元是细胞，细胞的外围是细胞膜，它由双层磷脂分子组成(封二彩版Ⅳ：图1，下图同)。细胞膜将细胞内外隔开，但多细胞生物其细胞与细胞间必须保持密切的连络，才能保证组织细胞之正常运作。因此，细胞膜上有许多特殊的分子。该类分子如同电视机之天线一样，负责接收外界不同的信号，如生长因子及激素等，我们通常称这一类的分子为受体(receptor)，受体分子的构造很特别，为长长的蛋白质分子链，一端露在细胞外，中间穿过细胞膜，另一端深入细胞内，细胞膜外的那一端专门负责侦测细胞外的信号，侦测完毕后，通过细胞膜内的一端向细胞内部放出生化信号。因此受体接收外界的信号后，将之转换成细胞内部的调节语言，让细胞内部知道外在的信号而作出某些特殊的反应，这样一个将细胞外之信号转导至细胞内的过程我们称为细胞之信号转导(彩版Ⅳ：图2)。 　　 　　 　　信号转导之研究近年来十分热门，它跨越了传统的内分泌学、细胞生物学及分子生物学等多个领域，从近年来之多位诺贝尔得主都为研究信号转导之领域就可得知其重要性。 　　 　　3　胰岛素之信号转导 　　 　　胰岛素为蛋白质类激素，其发挥作用时首先与目标细胞膜上的受体相结合，胰岛素受体为酪氨酸激酶受体型(彩版Ⅳ：图3)，受体与胰岛素结合后即有酪氨酸蛋白激酶活性，既可导致受体自身磷酸化，又可催化底物蛋白的特定酪氨酸残基磷酸化。细胞内存在一些衔接蛋白(adaptor protein)，它们具有SH2结构域(srchomology 2 domain)，这些结构域与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源。SH2结构域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。磷酸化的受体通过衔接蛋白可偶联其它效应物蛋白，这些效应物蛋白本身具酶活性，故可逐级传递信号并将效应级联放大。 　　胰岛素受体的讯号转导主要经过2个途径，即有丝分裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)和磷脂酰肌醇3一激酶(P13K)。2条途径相互独立