第5章外源性化学物的影响因素.pptVIP

1. 物种间遗传学的差异 不同种属、不同品系的动物，它们在解剖生理上有差异，如大鼠无胆囊； 不同动物对毒性的代谢能力也存在差异。 既可以有量的差异：小鼠每克肝组织细胞色素氧化酶活性为141个单位，而兔仅有22个单位； 也可以有质的差异。如猫缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合的酶，故苯酚对猫的毒性大。 个体遗传学差异主要是由于酶的多态性决定的。许多外源性化学物的代谢酶都具有多态性。 目前较确切的有细胞色素P450酶类、环氧化物水化酶、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶、谷胱甘肽硫转移酶等。 酒精代谢与ALDH的多态性 3.机体的其它因素 机体的其它因素包括: 年龄 性别 营养状况等。 年龄因素 与年龄有关的毒代动力学和毒效动力学的变化。由于不同年龄动物的某些酶系活性不同，如人出生后需一段时间发育后，肝微粒体混合功能氧化酶系活性才达到成人水平。所以，凡是需要在机体内转化后才能充分发挥毒效应的化合物，对年幼动物的毒作用就比成年动物低；反之，凡是经过酶系统代谢失活的外源化学物，在幼年动物所表现的毒作用大。此外，动物进入老年后，随着代谢功能趋于衰退，反应也会改变。 年龄相关的解剖和生理状态的变化所引起的自身对毒物敏感性的变化。如老年人对神经毒物更加敏感。在MPTP诱导 parkinson病模型中，老年小鼠敏感，而幼年小鼠能够恢复。 营养状况 合理营养可以通过非特异性途径增强机体对外源性毒物作用的抵抗力，特别是对经过生物转化毒性降低的化学物质，尤为显著。 当食物中缺乏必需的脂肪酸、磷脂、蛋白质及一些维生素及必需的微量元素，都可使机体对外源化学物的代谢转化发生改变。如低蛋白饮食可使动物肝微粒体混合功能氧化酶系统活性降低，从而影响毒物的代谢。 1.协同作用 协同作用指几种化学物对机体所产生的总毒性效应大于各种化学物单独对机体的毒性效应的总和。 (example: 2 + 2 = 20). 如四氯化碳与乙醇对肝脏皆具有毒性，如同时进入机体，所引起的肝脏损害作用远比它们单独进入机体时严重。马拉硫磷与苯硫磷联合作用，对大鼠增毒10倍、狗为50倍。 2.加强作用 加强作用是指一种化学物本身无毒性，但与另一有毒物质同时存在时可使该毒物的毒性增加，这种作用称为增强作用(potentiation)。 (example: 0 + 2 = 10). 例如异丙醇对肝脏无毒性作用，但可明显增强四氯化碳的肝脏毒性作用。 三、交互作用 交互作用的定义： 指两种或两种以上的化学物造成比预期的相加作用更强的或更弱的联合效应。 协同作用 加强作用 拮抗作用 3. 拮抗作用 拮抗作用(antagonistic effect)指几种化学物对机体所产生的总毒性效应低于各种化学物单独对机体的毒性效应的总和。 (example: 4 + 6 = 8; 4 + (?4) = 0; 4 + 0 = 1). 凡是能使另一种化学物的生物学作用减弱的物质称为拮抗物(antagonist)。例如，阿托品对胆碱酯酶抑制剂的拮抗作用. 三邻甲苯磷酸酯（TOCP）与苯甲基磺酰氟（PMSF）的联合作用。TOCP能诱导迟发性神经毒性，但与PMSF联合作用时表现为以下特点： 先用PMSF，再加TOCP，具有保护作用； 先用TOCP，再用PMSF，有加强作用。 第五章 外源性化学物毒性作用的影响因素  外源性化学物或其代谢产物必须以具有生物活性的形式到达靶器官，达到有效的的剂量或浓度，持续足够的时间，并与靶分子相互作用，才能产生毒性作用。 任何影响这一过程的因素，都会影响化学物的毒性作用。归纳起来可分为以下几个方面： 化学物因素； 机体因素； 环境因素； 化学物的联合作用。 第1节????化学物因素 (一) 化学结构的影响: （二）理化性质的影响 (一)化学结构的影响: 化学物的化学结构决定了它的类型及可能参与或干扰的生化过程,从而决定了其毒性的性质和大小。 取代基的影响； 异构体和立体构型的影响； 同系物的碳原子数和结构的影响； 分子饱合度。 取代基的影响 如烷烃类的H若被卤素取代，其毒性会增加；且取代越多，毒性越大。CCL4CHCL3 CH2CL2CH3CL。这主要是因为结构中增加卤素就会使分子的极化程度增加，更易与酶系统结合。　 H H H H H H CH3 麻醉作用 抑制造血机能 麻醉 作用 H H H H H H NH2 麻醉作用 抑制造血机能 具有形成高铁血红蛋白作用 异构体和立体构型的影响 如六六六，共有七种同分异构体，毒性都不一样。 γ和δ－六六六急性毒性强，β－六六六慢性毒性大，α、γ－六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用；β、δ－六六六则对中枢神经系统有抑制作用。 TOCP（三邻甲苯磷酸酯），是一种迟发性神经毒物，当邻位甲基-对位时，则失去迟发