[基础医学]Bio2000-Zhan-PPT-2007.ppt

二、癌基因 癌基因或肿瘤基因是指在自然或实验条件下，具有潜在诱导细胞恶性转化的基因，也称转化基因。 病毒癌基因 在正常情况下，一些病毒基因并无活性，但一旦受到辐射或致癌物的作用，就会被活化，并具有诱发肿瘤的作用，这种病毒携带的转化基因就称为病毒癌基因。 细胞原癌基因 一些动物和人的基因中都发现了病毒癌基因的同源序列。这些基因若被某种因素激活，就会转变成有转化细胞活力的癌基因，被称为原癌基因或细胞原癌基因。 常见的癌基因 癌基因的激活 1、基因点突变（恒定区） 2、 基因扩增（表达过量） 3 、染色体重排 4 、获得启动子（表达过量） 1、基因点突变（恒定区） 点突变是导致癌基因活化的主要方式。 点突变经常在Ras原癌基因家族中发生。 K-Ras突变位于第12、13、61密码子。 例如H-Ras基因第12位密码子GGC突变为GTC，即鸟嘌呤为胸腺嘧啶所代替，从而使编码的甘氨酸变为颉氨酸。这种微小的差别足以造成H-Ras基因产物P21蛋白的立体结构改变，导致Ras基因的活化。 K-Ras突变经常发生在腺癌、结肠癌、胰腺癌中。 2、 基因扩增（表达过量） 一些原癌基因容易复制成多拷贝，造成基因表达水平增加，从而导致基因活化。 。 三个原癌基因家族Myc、erbB和Ras在许多肿瘤中显示扩增。 如c-Myc的扩增经常发生在乳腺癌、卵巢癌及一些鳞状细胞癌中。MDM2在肉瘤中扩增。 3 、染色体重排 基因表达失调：85％的Buriktt淋巴瘤中发现t(8;14)(q24;q32),是原癌基因转录激活的最有特征的例子。 基因融合：慢性粒细胞白血病中t(9;22)(q34;q11) 的易位导致一个衍生的BCR/ABL融合基因的产生，有较高的酪氨酸激酶活性。 4 、获得启动子（表达过量） Met基因过量表达主要发生在胃癌中。 C-ErbB2基因表达产物p185是一种跨膜蛋白，其结构类似于EGFR，可以接受EGF样物质的信息，刺激细胞增殖。 C-Myc和Ras基因的启动子有甲基化 三、抑癌基因 在细胞增殖过程中产生负调节作用的基因，其功能丧失将导致肿瘤的发生。 常见的抑癌基因 p53、Rb、 BRCA1 P53 1979年，科学家发现，有一分子量大约为53kDa的细胞磷酸蛋白能与猿猴病毒SV40的大T抗原结合，p53蛋白因此而得名。 人p53基因的cDNA长20Kb，定位于17号染色体p13区，由11个外显子组成。 p53结构 Rb (retinoblastoma) Rb基因是第一个被发现和鉴定的抑癌基因。 Rb基因位于13p14，包含27个外显子，编码核磷酸蛋白。 BRCA1(Breast cancer-associated gene) BRCA1基因是世界上第一个被发现的家族性乳腺癌抑癌基因。 BRCA1基因于1994年获得分离和克隆，定位于染色体17q21位点，含有24个外显子。 BRCA1基因的N末端具有一个环指结构，羧基末端有两个BRCT结构。 细胞黏附分子 钙粘素 整合素 选择素 免疫球蛋白超家族 透明质酸受体类 血管生成 （Angiogenesis）????A new blood capillary forms by the sprouting of an endothelial cell from the wall of an existing small vessel. 肿瘤侵袭与转移相关基因 1. 肿瘤转移相关基因 2. 肿瘤转移抑制相关基因 肿瘤转移相关基因：mts1 ( S100A4 ) 在转移的肿瘤细胞中高度表达 参与Ca信号诱导剂引发的细胞内过程。其表达对E－钙粘素的表达具有抑制作用 转录调控区位于5‘端上游区和第一个内含子部位 第一个内含子是mts1的功能区 Mts1正义链的过量表达是维持肿瘤转移的必要条件 通过S100蛋白家族中的钙结合蛋白起作用 肿瘤转移抑制相关基因：nm23 Nm23是一个分泌型蛋白，为核苷酸二磷酸激酶（NDPK) NDPK通过信号转导影响肿瘤细胞微管的组合，通过参与调节细胞内微管系统的状态抑制癌的转移。 位于17号染色体，分为nm23-H1和nm23-H2 Nm23-H1的mRNA水平与肿瘤转移抑制相关 基因表达降低和等位基因缺失与肿瘤高转移能力相关 五、细胞周期和肿瘤 细胞周期的驱动机制 细胞周期驱动机制中的限速部分 细胞周期监控机制中p53途径 六、细胞凋亡与肿瘤 细胞凋亡的检测方法 电子显微镜检测：如凋亡小体 细胞核的荧光染色：如核的碎片化 流式细胞技术：如亚G1期的出现 磷脂酰丝氨酸标记法：如与Annexin V结合 DNA Ladder：如形成180bp整