1个体化医学与分子诊断PPT.pptx

个体化医学与分子诊断 周宏灏 中南大学，长沙 分子 诊断质量保证会议, 2013,10,22 长沙 人类个体的遗传变异  31.6亿个碱基对  2-2.5万个基因 300万变异  疾病相关  药物反应差异相关 不同个体DNA序列 99.9% 相同 0.1% 基于基因组的个体化医学 罕见疾病风险 查出孟德尔疾病致病基因 早期疾病预测 孕前/胚胎植入前筛查 药物基因组学 风险分层 药物效应和剂量 不良反应预测 常见疾病风险 风险预测 风险分层 查出早期的行为异常风险显现1 发病易感遗 传缺陷 早期查出 针对性预防疾 病发展 预测对药物的 可能反应 监测药物反应和 发病反复 健康状态 无症状疾病状态 慢病治疗 有症状疾病状态 个体化医学和个体化药物治疗 个体化医学 当今医疗保健重点 病人分层 / 治疗 未来医疗保健重点 个体化药物治疗 疾病基因组学 药物基因组学 药物临床研究和应用的相悖 临床试验对象 群体 用药对象 个体 基因 ? 均有哮喘急性发作 受体遗传变异引起疗效和安全性个体差异 哮喘发作终止 均吸入2肾上腺素受体激动药 沙丁胺醇(Albuterol) 沙美特罗 (Salmeterol) 死亡 2肾上腺素受体基因 变异 (Arg/Arg16) 正常细胞 无融合蛋白 CML细胞 融合基因 BCR-ABL 正常细胞 Her2+ 乳腺癌细胞 融合蛋白 伊马替尼 特异性靶点 伊马替尼抑制BCR-ABL络氨酸激酶 ，用于bcr-abl融合基因阳性的慢性 粒细胞性白血病 过表达靶点 赫赛汀是人源化Her-2单克隆抗体 ，对 Her-2有高亲合力， 用于 Her- 2受体过表达的乳腺癌 赫赛汀 Her2+ 受体 个体化治疗应用之1：作用于特异性或过表达靶点 维生素K （减少） 氯比格雷 华法林 肠吸收 代谢 CYP2C9 CYP4F2 CYP2C19 肝 氯比格雷 GPlla/lll P2Y12 受体 受体 华法林 肝细胞 NADH NAD+ 主动循环药 VKORCI 维生素K （氧化） 功能性凝血因子 次功能性凝血因子 血小板细胞 药物效应动力学  血小板膜糖蛋白(GP)IIa/III和膜蛋白 P2Y12受体基因多态性：氯比格雷  VitK环氧化还原酶基因多态性：华法林 药物代谢动力学  氯比格雷 (前药)：CYP2C19基因多态性  华法林：CYP2C9 基因多态性 个体化治疗应用之2：预估药物效应和剂量 CYP2D6   弱代谢者乳腺癌复发显著增 加, 生存率降低, CYP2D6抑制剂合用, 高活 性代谢产物去甲他莫昔芬血 浆水平减少65-75% 欧洲药品管理局药物警戒工作组 （PhVWP）认定: ̶ CYP2D6弱代谢者对他莫昔芬的 治疗应答可能降低 避免合用CYP2D6抑制剂 ̶ 他莫昔芬 活性:100X 4-OH-N- 去 甲他莫昔芬 (Endoxifen) 个体化治疗应用之2：预估药物效应和剂量 -他莫昔芬: 选择性雌激素受体调节剂; 女性乳腺癌 Cellular TGN Cellular TGN 个体化治疗应用之2：预估药物效应和 0 10 20 30 0 0 10 20 30 0 4 2 10 8 6 *2, *3A, *3C *1 TPMT Activity 0 10 20 30 0 6-10% 65% Conventional dose 基于TPMT基因型的剂量 5000 500 基因 检测 常规剂量 毒性风险高 5000 剂量 毒性风险低 500 个体化治疗应用之2：预估药物效应和剂量 根据TPMT基因型确定6-MP剂量 剂 量 （ % ） A B C D 依据: PK 值 −AUC −CL 常规剂量 基因型特异性剂量 m/m w/m w/w w/nw 常规相 同剂量 个体化 剂量 个体化治疗应用之2：预估药物效应和剂量 - 单因素 250- 200- 150- 100- 50- 0- A B C D 理想药物浓度 理想药物浓度 理想药物浓度 理想药物浓度 药 物 清 除 率 （％ ） 药理学差异 Molecular Psychiatry (2012), 1 -- 15 个体化治疗应用之2：预估药物效应和剂量 药物清除率（％） 药理学差异 Molecular Psychiatry (2012), 1 -- 15 个体化治疗应用