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第三十一章 作 用 于 呼 吸 系 统 的 药 物 Drugs Affecting The Respiratory System 药理作用 　 GCs进入靶细胞内与受体结合成复合物，再进入细胞核内，影响炎症相关基因的转录，改变介质相关蛋白水平，影响炎性细胞和炎性分子，通过抑制哮喘时炎症反应的多个环节发挥平喘作用 1抑制多种参与哮喘发病的炎性细胞因子和黏附分子生成 细胞因子：包括TNF-a、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8等。 黏附分子：包括E-选择素和细胞间黏附分子（ICAM-1） 2．诱导炎症抑制蛋白和某些酶 如诱导脂皮素1生成，从而抑制磷脂酶A2，影响花生四烯酸炎性代谢产物生成；抑制诱导型NO合成酶和COX2阻断炎性介质产生，发挥抗炎作用。 3抑制免疫系统功能和抗过敏作用 减少组胺、5-羟色胺、缓激肽等过敏介质释放。 4抑制气道高反应性 降低哮喘病人吸如抗原、胆碱受体激动剂、冷空气以及运动后的支气管收缩反应 5增强支气管以及血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性。 有利于缓解支气管痉挛和黏膜肿胀 临床应用 用于支气管扩张药不能有效控制病情的慢性支气管哮喘病人，长期应用可减少或终止发作，减轻病情严重程度，但不能缓解急性症状。 气雾吸入GCs可减少口服制剂用量或正逐步替代口服制剂。 对哮喘持续状态因不能吸入足够的气雾量，不能发挥作用，故不宜使用。 不良反应 常用量一般不产生不良反应。但GCs在吸入后，大约有80-90%药物沉积在咽部并吞咽到胃肠道，沉积的GCs与咽部或全身不良反应有关。 局部反应： 声音嘶哑、声带畏缩变形、诱发口咽部念珠菌感染。 全身反应：局部大剂量应用可抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的功能。如丙酸倍氯米松一日总量超过2000ug时，但远比口服制剂轻微。 布地奈德在肝内代谢灭活要比丙酸倍氯米松快，故布地奈德全身反应少。 常用吸入制剂 丙酸倍氯米松（BDP） 布地奈德（BUD） 丁地去米松 布地缩松 丙酸氟替卡松（FP） 长效β2肾上腺素受体激动药昔萘酸沙美特罗与丙酸氟替卡松复方制剂。 脂溶性高低顺序：FP＞BDP＞BUD。高脂溶性者在气道内浓度高，容易转运进入细胞内与局部GR结合，产生较强抗炎活性。 机制 β2受体激动药与平滑肌细胞膜上的β2受体结合后引起受体构型改变，激活兴奋性G蛋白（Gs），从而活化腺酸环化酶，催化细胞内ATP转变为cAMP，引起细胞内cAMP水平增加，转而激活cAMP依赖性蛋白激酶A（PKA），再通过降低细胞内游离钙浓度、使肌球蛋白轻链激酶失活和开放钾通道三个途径，引起平滑肌松弛。 不良反应 1 心脏反应：大剂量或注射给药时可引起 2 肌肉震颤：激动骨骼肌慢收缩纤维的β2受体而引起，好发部位在四肢和面颈部。 3 代谢紊乱：可增加肌糖原分解，引起血乳酸、丙酮酸升高，并产生酮体（糖尿病人应注意引起酮中毒或乳酸中毒）；血钾降低：兴奋骨骼肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶，使K+进入细胞内引起，过量应用或与糖皮质激素合用可能引起。 选择性β2受体激动药 盐酸异丙肾上腺素（isoprenaline hydrochloride） 硫酸沙丁胺醇（salbutamol sulfate,舒喘灵） 硫酸特布他林（terbutaline sulfate,舒丁喘宁） 盐酸克伦特罗（clenbuterol hydrochloride,氨哮素） 富马福莫特罗（formoterol fumarate） 盐酸班布特罗(bambuterol hydrochloride) （二）茶碱类（theophylline） 抑制磷酸二酯酶 CAMP降减减少 细胞内CAMP、CGMP提高，激活蛋白激酶A与G（PKA、PKG）而舒张支气管平滑肌 阻断腺苷受体 解除支气管痉挛（腺苷使气道肥大细胞释放组胺和白三烯而气道收缩） 增加内源性儿茶酚胺释放：治疗浓度使肾上腺髓质释放儿茶酚胺，但不足以引起支气管舒张 干扰气道平滑肌的钙转运：可能通过受体操纵的钙通道，影响细胞外Ca2+内流和细胞内质网贮存Ca2+释放或影响磷脂酰肌醇代谢，舒张支气管平滑肌 （二）茶碱类（theophylline） 抗炎作用与免疫调节作用：较低浓度（5-10mg/L） 能增加膈肌收缩力，减轻膈肌疲劳，这有利于慢阻肺的治疗。 促进纤毛运动，加速黏膜纤毛的清除速度，有助于哮喘急性发作时的治疗。 近年发现茶碱有抗炎作用，体外试验表明，治疗浓度可抑制肥大细胞释放炎症介质。 用途 支气管哮喘： 1主要用于慢性哮喘的维持治疗，以防止急性发作 2当急性哮喘在吸入β2受体激动药疗效不显著时，可静脉注射茶