NMDA受体结构与药理学特性.doc

NMDA受体结构与药理学特性 　　摘要　NMDA受体是一类离子型谷氨酸受体，其功能主要参与发育过程中神经回路的细化及触发多种形式的突触可塑性。近年来的证据表明，组成NMDA受体的亚单位有着复杂的生理学和药理学特性；NMDA受体的数量、分布和亚单位组成并非一成不变，而是在发育过程中、神经元活动时，以一种细胞特异性和突触特异性的方式变化着。这种NMDA受体的双向变化是突触可塑性重塑的基础，而其调节的异常又可导致神经-精神疾病的发生，如可卡因成瘾、精神分裂症等。 　　关键词　NMDA受体，突触可塑性，受体亚单位。 　　分类号　B845 　　 　　1　前言 　　 　　现代神经科学的研究资料已经证明，谷氨酸是哺乳动物及人类中枢神经系统内最重要的兴奋性神经递质。CNS内存在着与谷氨酸结合并发挥生理效应的两类受体，即离子型谷氨酸受体(ionotropic glutamate receptors，iGluRs)及代谢型谷氨酸受体。在iGluRs家族内，根据外源性激动剂的不同，又分为NMDA受体与非NMDA受体，其中主要是AMPA受体。NMDA受体有复杂的分子结构和独特的药理学特性，尤其重要的是，它对钙离子具有高通透性，这使得NMDA受体在突触可塑性(synaptic plasticny)及兴奋毒性方面具有重要作用。另外，由于NMDA受体参与了神经系统的多种重要生理功能，其异常又可引起中枢神经系统的功能紊乱，因此NMDA受体本身已成为治疗某些神经精神性疾病的靶点。NMDA受体有多种亚型，由不同亚单位组成的受体亚型具有不同的生物物理和生物化学特性。此外，NMDA受体上有多种配体结合的位点，它们以亚型选择的方式调制着受体的活动。最近关于NMDA受体结构和功能的研究表明，这些具有亚型选择性的配体结合位点包括谷氨酸结合位点、甘氨酸结合位点、离子通道的孔隙以及N末端的变构结合位点等。越来越多的研究表明，不同亚型的NMDA受体与不同的脑功能紊乱相关。因此，作用于NMDA受体亚型的选择性药物的探索也越来越受到重视。 　　 　　2　NMDA受体的分子构型 　　 　　NMDA受体是由不同亚基构成的异四聚体(heterotetramers)，其组成亚基有三种，即NR1、NR2和NR3。NR1又有8种不同的亚单位(NR1-1a/b-4a/b)，它们来源于同一基因、由于剪切部位???不同而生成；NR2有4种不同的亚单位，即NR2A～2DNR3有两种亚单位，NR3A和NR3B；NR2和NR3分别由六种不同的基因所编码。在哺乳类动物的神经组织内，功能性NMDA受体至少含有一个NR1亚基和一个NR2亚基。到目前为止，NMDA受体的晶体结构还没有被确定，但一般认为，NMDA受体是由两个NR1亚单位和两个NR2亚单位构成的异四聚体，其中的两个NR1亚单位和NR2亚单位可以相同亦可不同。在表达NR3亚基的细胞，一般认为此亚基与NR1和NR2亚基组装在一起，形成NR1/NR2/NR3的聚合体。 　　 　　2.1　NMDA受体亚单位的功能区 　　组成NMDA受体的所有亚基均具有类似的跨膜结构(图1)，N末端位于细胞外，C末端位于细胞内，中间由3个跨膜片段(transmembrane segments，TM)，即TM1、1TM3和TM4，和一个位于TM3与TM4之间的发卡状环(TM2)构成，TM2是组成离子通道的主要部分。C末端的大小依赖于不同的亚基构成，它具有多个可与细胞内蛋白相互作用的结合位点。 　　 　　NMDA受体的激活条件比较特殊，即它的激活需要同时结合两种激动剂，谷氨酸和甘氨酸(或D-丝氨酸)。甘氨酸的结合位点位于NRl或NR3亚单位，而谷氨酸的结合位点位于NR2亚单位。离子型谷氨酸受体的跨膜区TM2和其四聚体结构的存在提示了离子型谷氨酸受体可能与钾通道具有同源性。由于在孔道区的NR2亚单位的氨基酸序列在进化上高度保守，因此不同NR2亚单位的NMDA受体具有相似的通透特性(单通道电导、离子选择性等)和对通道阻断剂Mg2+的亲和力。相比之下，含有NR3亚单位的NMDA受体具有更低的单通道电导以及钙离子通透性和镁离子阻断特性，并且其孔道与其他亚单位有明显的不同，最突出的不同是在Q/R/N位点，这些位点的氨基酸序列在NRl亚单位是天冬氨酸一丝氨酸；在NR2亚单位是天冬氨酸一天冬氨酸；而在NR3亚单位为甘氨酸-精氨酸。由于NR3亚单位上存在大量的带有正电荷的氨基酸残基，这使得含有NR3亚单位的NMDA受体具有与含有其他亚单位受体不同的通透特性。 　　 　　2.2　NMDA受体亚型的药理学研究进展 　　自Watldns及其同事发现外源性NMDA可以激活谷氨酸受体的一个亚类，即NMDA受体以来，人们一直在寻找强效并具选择性的NMDA受体拮抗剂。在