egfrher2酪氨酸激酶抑制剂的设计 合成与生物活性研究word格式论文.docx

优秀毕业论文 精品参考文献资料 中 文 摘 要 目 的：以拉帕替尼为先导化合物，进行结构修饰，设计并合成了一系 列化合物，对其药理活性进行初步总结，旨在发现新的抗肿瘤药物。 方 法：(1)目标化合物的设计方法：在表皮生长因子受体家族信号 转导机制原理的指导下，通过对 4-苯胺喹唑啉类酪氨酸激酶小分子抑 制剂的构效关系归纳，汲取己知有效药物部位的结构特征。同时，对先 导化合物拉帕替尼与 EGFR 晶体结合位点进行分析，进而设计目标化合 物。首先，在 4-苯氨基的 3’，4’位连结较大基团和环合 4-苯氨基的 3’，4’ 位。其次，使用嘌呤母核取代喹唑啉母核。最后，保持拉帕替尼基本骨 架不变，在喹唑啉 6 位末端 NH 上连接不同氨基酸。利用计算机辅助设 计 Schr?dinger 软件，对拉帕替尼，目标化合物 7 的 R 构型对映体和目标 化合物 22 进行理论计算和晶体结合模型分析。(2)目标化合物的???成方 法：首先，对每个系列的目标化合物进行逆合成分析，把目标化合物切 断成简单的合成子并作等价物转换。其次，根据逆合成分析结果，参考 有机反应原理，合成每一反应步骤中间体及最终的目标化合物。 结 果：(1)共合成了 A、B、C、D、E 五个系列 58 个化合物，其中 24 个为目标化合物，均未见文献报道，其结构经 1H-NMR 和 MS 确证。酶 活性筛选结果表明，部分目标化合物具有较强的抑制 EGFR 激酶的活性 且理化性质优于拉帕替尼。(2) 总结了 4-氨基喹唑啉母核不同位点的构效 关系,对拉帕替尼与 EGFR 晶体结合位点进行分析并利用计算机辅助设计 Schr?dinger 软件，完成目标化合物 7 的 R 构型对映体和目标化合物 22 理论计算和晶体叠合模型图的建立。 结 论：获得的化合物 7 和化合物 22 具有较高 EGFR 抑制活性和较好的 理化性质，可以作为候选化合物进行更深入的化学修饰和筛选研究。 关键词：蛋白酪氨酸激酶；表皮生长因子受体；计算机辅助药物设计  EGFR/HER2 tyrosine kinase inhibitor design, synthesis and biological activity research Abstract Objective: With lapatinib is leading compounds, structural modification, design and synthesize a series of compounds, the pharmacological activity for prelininary summary, aims to discover new anti-cancer drugs. Methods: (1) The design method of the target compounds: in the epidermal growth factor receptor family signal transduction mechanism under the guidance of the principle, through to the 4-aniline quinazoline was tyrosine kinase inhibitor of small molecules of structure-activity relationship induction, absorbing the known effective drug parts of the structure characteristics. At the same time, to lead compounds lapatinib and EGFR crystals combined with sites analysis, and then design target compounds. First of all, in the 4’, 3’ of 4-aniline connect a larger groups and ring clsure 4’, 3’ of 4-aniline. Secondly, the use of purine replace quinazoline mother nuclear. Finally, to keep lapatinib basic skeleton unchanged, in six end was quinazoline’s NH connected to different amino acids. We also use the computer