甘草查尔酮类化合物制备及体外抗宫颈癌word格式论文.docxVIP

论文独创性说明 本人申明所呈交的学位论文是在我个人在导师的指导下进行的研 究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢 的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我 一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说 明并表示了谢意。 学位论文作者签名： 签字日期： 导师签名： 签字日期： 关于论文使用授权的说明 本人完全了解学校关于保留、使用学位论文的各项规定， （选择“同意/不同意”）以下事项： 1.学校有权保留本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅， 可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文； 2.学校有权将本人的学位论文提交至清华大学“中国学术期刊(光 盘版)电子杂志社”用于出版和编入 CNKI《中国知识资源总库》或其他 同类数据库，传播本学位论文的全部或部分内容。 学位论文作者签名： 签字日期： 导师签名： 签字日期： 前言子宫颈癌是全球妇女中仅次于乳腺癌的第二个最常见的恶性肿瘤，占全部女性 恶性肿瘤的 15%[1]。在一些发展中国家其发病率居首位，而在北美、欧洲女性中，发 病率远低于乳腺癌、子宫内膜癌及卵巢癌。据国际癌症研究中心估计，每年大约有 371,200 的宫颈癌新发病例，其中 78%的病例发生在发展中国家，发达国家仅占4.4%[2]。在新疆地区，维吾尔族妇女宫颈癌的患病率（590/10 万）是我国妇女平均 患病率（138/10 万）的 4 倍，被列为新疆特高发疾病之一[3，4]。所以，子宫颈癌的有 效干预及防治成为目前的迫切需求。传统的宫颈癌治疗主要是手术、化疗和放疗，其中化疗占比较重要的地位，在 中晚期宫颈癌的治疗方面，临床应用效果较好。然而传统的化疗药物毒副作用大， 久用易发生耐药，且价格也昂贵。因此，寻找结构新颖、高效低毒和具有新型作用 机制的抗宫颈癌药物是新药研究的迫切任务。目前，从天然产物中寻找新的化疗药物逐渐成为研究的热点。天然产物特有的 化学结构复杂性和生物活性多样性，为发现先导化合物提供了重要线索。对源自活 性天然产物的先导化合物进行深入的研究以及进行合理的结构优化，在提高研制新 药成功率的同时，往往还伴随着药物新靶点的发现。天然黄酮类化合物是植物体多酚类的信号分子及中间体或代谢物，包括黄酮、 异黄酮、黄酮醇、异黄酮醇、黄烷酮、异黄烷酮、查尔酮等，广泛存在于药用植物、 水果和蔬菜中，具有许多潜在的药用价值。由于黄酮类化合物对肿瘤细胞有一定的 毒性作用，而对正常细胞没有或很少有毒性[5]，因此对黄酮类化合物抗肿瘤活性的研 究受到人们的广泛关注。其中，查尔酮类化合物分子具有较大的柔性，能与不同的 生物受体结合，对肿瘤细胞增殖具有显著的抑制作用，其作用机制包括：抑制微管 蛋白聚合、抗血管生成、诱导凋亡、抗雌激素以及逆转多药耐药性[6]。另外，在查尔 酮母体上有多个可能被取代的位置，具备极大的结构修饰潜力。研究表明，查尔酮 是具有应用前景的新型抗肿瘤药物或抗肿瘤辅助药物的重要化合物类型。甘草是我国传统的中草药，首载于东汉的《神农本草经》，列为上品，有悠久的 药用历史。中医处方离不开甘草，有“十方九草”之说。甘草的主要成分是三萜类 化合物和黄酮类化合物。国外对甘草活性成分的研究和开发起步很早，也相对较多。 在英国，从 40 年代起，甘草酸的半合成衍生物 carbenoxolone 就被用于治疗消化性 溃疡[7]。近年来国外学者主要进行了黄酮类及微量酚性成分的研究，通过大量的抗肿 瘤作用筛选工作，发现甘草中的两个查尔酮类化合物甘草查尔酮 A（licochalcone A） 和异甘草素（isoliquiritigenin）的抗肿瘤作用最为明显。甘草查尔酮 A 的抗肿瘤作用机制是多方面的，据目前所知道的有以下几种：（1）在肺癌 、卵巢癌、黑色素瘤和结肠癌细胞实验中[8]，甘草查尔酮 A 能够 抑制肿瘤细胞 DNA 拓扑异构酶Ⅰ。（2）在乳腺癌和急性白血病细胞实验中[9]，甘草查尔酮 A 能够减少抗凋亡蛋白bcl-2 的表达、改变 bcl-2/bax 的比例。（3）在前列腺癌细胞实验中[10]，甘草查尔酮 A 能够下调 cyclin D1、CDK4 和 6、 转录因子 E2F 的表达，抑制 Rb 的磷酸化。（4）在 TEL-Jak2 介导增殖的白血病细胞实验中[11]，甘草查尔酮 A 能够抑制 Stat3的磷酸化与核定位。（5）在小鼠结肠癌移植瘤实验中[12]，甘草查尔酮 A 能显著抑制实体肿瘤并预防 和消除顺铂的毒副作用。国外现有文献对异甘草素抗肿瘤活性的报道集中在前列腺癌、肝癌和肺癌细胞 实验方面，并且初步阐述了作用机制：（1）对于前列腺癌细胞，异甘草素能够增加 p27(KIP1)的表达，减少 CDC25C 的