hif1α glut1在胃癌中的表达及临床意义-expression and clinical significance of hi f1 α glut 1 in gastric cancer.docxVIP

恶性肿瘤在生长过程中，由于肿瘤组织的异常增殖，导致其所需的氧气和营养物质供应的缺乏，局部组织处于严重缺氧和能量代谢失衡的状态。此时，肿瘤细胞通过自身的调节机制，提高能量代谢及产生大量新生血管来适应缺血缺氧的微环境，从而继续生长和迁移。自从Folkman第一次提出肿瘤血管形成的定义以来，大量的研究均证实肿瘤的生长、浸润与转移与局部组织血管的大量生成有着非常密切的关系，抑制肿瘤组织的血管生成成为了肿瘤治疗的热点。但由于恶性肿瘤的发生发展是多种因素参与的复杂的病理过程，虽然抗肿瘤血管生成的诊疗措施取得了一定的效果，但却没有进一步的突破，这可能是由于肿瘤血管的过度减少反而会导致治疗药物的运输和弥散障碍。同时，肿瘤组织血管的减少将导致其细胞的能量代谢发生变化，通过增加葡萄糖的转运和糖酵解来获得氧气及所需的营养物质。肿瘤组织的另一重要特点是有氧糖酵解，即“Warburgeffect”。1924年Warburg的研究发现与正常的肝脏组织相比，大鼠的肝癌组织细胞产生更多的乳酸量和氧的消耗率。该效应说明肿瘤组织在任何氧浓度下，均可通过糖酵解来保持乳酸的产生，从而获取所需的能量。因此，探讨恶性肿瘤的能量代谢特点及糖酵解在肿瘤发生、浸润、转移及预后中的作用是至关重要的。目前，抗肿瘤的能量代谢作为肿瘤治疗的一种新的策略被医学界所关注。恶性肿瘤组织的异常增殖，导致局部组织微环境缺氧及能量代谢失衡，从而诱导细胞的突变和基因的改变。从分子水平对参与该代谢过程的相关基因进行研究，对进一步探讨及阐诉胃癌的发生及发展的机理及诊疗具有深远的意义。目前有大量的研究认为，在肿瘤缺氧的微环境中，缺氧诱导相关因子-1(Hypoxia-induciblefactor1,HIF-1)及葡萄糖转运蛋白(Glucosetransporterprotein,GLUT)的表达显著增加，被认为是参与肿瘤能量代谢和新生血管过程中的重要生物学标志物。HIF-1是目前所发现的调节细胞内氧平衡的至关重要的转录因子之一，于1992年首次由Semenza等[4]在缺氧诱导的细胞核提取物中发现，是由α和β两个亚基组成的异二聚体，其中HIF-lα不仅是重要的氧调节亚基，又是具有活性的功能亚基[5,6]。在缺氧的情况下，细胞核产生的HIF-lα蛋白量成指数增加[7]，其与基因缺氧反应的元件（hypoxiareactorelement，HRE）中的HIF-lα结合位点相结合，促进其转录，从而引起细胞对缺氧的一系列适应性反应，同时也激活了其下游相关的靶基因，例如HIF-lα高表达激活了血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)，有助于促使肿瘤的新生血管的形成，从而为肿瘤组织的生长和转移提供能量和通道；HIF-lα通过诱导基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMPs）的增加，使其降解肿瘤细胞外基质的活力增强，促进了肿瘤细胞的浸润与转移；HIF-lα诱导转录血红素氧合酶(HO-1)、葡萄糖转运蛋白因子(GLUT1)及糖酵解酶类，提高细胞的葡萄糖转运与糖酵解，为肿瘤细胞的增殖与浸润转移提供能量支持[8-11]。GLUT是分布在细胞膜上，介导细胞膜两侧的葡萄糖转运的一种载体蛋白，为细胞提供葡萄糖供应，从而满足细胞生长的基本能量需求。其中GLUT1是GLUT家族的代表，广泛分布于正常组织中，为增殖分裂的细胞提供相对更多的葡萄糖。恶性肿瘤细胞的过度异常增殖，导致其能量代谢糖消耗明显增加。在缺氧的情况下，糖酵解增加，从而满足恶性肿瘤生长所需的基本能量。有关恶性肿瘤增加细胞糖代谢率的分子机制尚不明确，有研究阐明恶性肿瘤增加细胞糖代谢率可能与GLUT1在恶性肿瘤细胞中的高表达有关[12]。大量研究证实，在许多恶性肿瘤，包括肝脏，胰腺，乳腺，食管，脑，肾，肺，皮肤，直肠结肠癌肿，子宫内膜癌肿，卵巢癌肿和宫颈癌肿组织中，GLUT1蛋白过度表达高达50%[13]。另有许多研究阐明GLUT1的高表达与肿瘤的发展包括增强侵袭及增殖的活性，降低患者的生存率有着密切的关系[14]。本研究以缺氧对肿瘤细胞的能量的代谢相关机制为基础，通过免疫组织化学法检测人胃癌组织及其癌旁组织中的HIF-1α和GLUT1的蛋白表达，分析它们之间的相关性及其与临床病理特征之间的联系，探讨HIF-1α和GLUT1蛋白在胃癌的发生发展、预后中的作用和影响及两者之间的相关性，从能量代谢方面为肿瘤的诊断和治疗提供一种新的思路与策略。2．材料与方法2.1材料2.1.1临床病例资料2.1.1.1.纳入标准（1）行胃癌根治性手术（包括淋巴结清扫），术后切除的组织经病理学检查确诊为胃癌（根据1999年WHO标准，包括管状腺癌、乳头状腺癌、印戒细胞腺癌、黏液腺癌、差分化腺癌）；手术标准达到R0（D＞