G-蛋白信号转导调节子4(RGS4)基因多态性与精神分裂症关联研究.docVIP

G-蛋白信号转导调节子4(RGS4)基因多态性与精神分裂症关联研究 　　【摘要】 目的：探讨G-蛋白信号转导调节子4 (regulator of G-protein signaling-4，RGS4) 基因与精神分裂症及临床症状的遗传关联。方法：应用病例对照关联研究设计，采用聚合酶链式反应－限制性片断长度多态性(PCR-RFLP) 和DNA测序方法，分析386例精神分裂症患者和390例正常对照者中RGS4基因4个单核苷酸多态性(SNP)位点与精神分裂症的关联。并采用阳性和阴性症状量表(PANSS)评估患者的临床症状，进一步分析PANSS因子分与RGS4多态性的关联。结果：RGS4基因的两个多态性位点rTG,χ?2=8.970,P=0.002)和rs10759（CA,χ?2=13.773,F=0.002,P=0.002）与精神分裂症关联，由上述4个SNPs组成的多个单体型如AAGA(χ?2=11.120,P=0.0008,OR=0.52,95%CI=0.36-0.77)和GGGC(χ?2=10.096,P=0.001,OR=1.43,95%CI=1.15~1.79)均与精神分裂症关联。PANSS量表的阴性症状因子分与rt=2.216,P=0.029)和rs10759(t=2.543,P=0.012)关联。结论：RGS4基因多态性与精神分裂症及阴性和一般精神病理症状显著关联。? 　　【关键词】精神分裂症；G-蛋白信号转导调节子4；关联研究? 　　中图分类号：R749.3，Q78文献标识码：A文章编号：1000-6729(2007)03-00181-05? 　　G-蛋白信号转导调节子4 (regulator of G-protein signaling 4, RGS4)基因全长约25.3kb，克隆定位于1q21-22，该染色体区域是Brustowicz等报道精神分裂症的连锁程度较高的区域(Lods=6.5)［1］。基于上述连锁研究发现，Chowdari等首次报道在美国匹兹堡高加索和印度人群中RGS4是精神分裂症的易感基因之一［2］，随后，Williams和Morris分别在英国和爱尔兰人群中重复了上述关联研究结果［3,4］。而基因表达和功能研究进一步为RGS4与精神分裂症的关联提供了证据，Mirnics等发现精神分裂症患者大脑前额叶RGS4的mRNA表达水平下降［5］。功能研究提示，RGS4蛋白可能通过负性调节G-蛋白偶联受体(如代谢型谷氨酸受体)，抑制谷氨酸、多巴胺等神经递质及其受体的相互作用，从而导致上述神经递质系统的功能异常［6,7］，上述神经递质系统的功能异常是精神分裂症的重要病理生理特征。因此，无论基因克隆定位、连锁和关联研究，还是基因表达、功能研究等，都提示RGS4基因可能是精神分裂症的一个重要候选基??。? 　　既往大多数有关RGS4基因的遗传关联研究，主要针对位于该基因5上游和第一内含子约6.039 kb区域内的四个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)，即SNP1 (r, SNP4 (rs951436), SNP7 (rs951439)和SNP18 (rs2661319) (dbSNP数据库），但由于种族差异、人群分层、检测和分析方法的不同，各研究小组之间甚至同一研究小组不同研究对象之间所得研究结论不尽相同，难以彼此重复。如Chowdari在高加索人群、Morris在德国人群中，均检测到由上述四个SNPs组成的精神分裂症关联单体型为GGGG，而Chowdari和Williams分别报道印度和英国人群中精神分裂症关联单体型为ATAA。? 　　本研究选择既往关联研究所报道的阳性关联结果重复性较好的两个SNPs，位于RGS4基因上游的SNP1和SNP7，同时在第一内含子和第五外显子上另外选择两个杂合度较高(0.4)的SNPs，在中国北方汉族病例对照样本中进行基因型检测和关联分析，旨在探讨RGS4基因多态性与精神分裂症及临床症状的关联。? 　　 　　1对象和方法 　　 　　1.1 对象病例组为2000~2006年在北大六院方便取样住院诊治的汉族精神分裂症患者386例，其中，男201例，女185例，平均年龄31±10岁，平均发病年龄26±6岁，平均病程为5.0±1.4年。对照组为年龄、性别均与病例组匹配的汉族健康对照者390例，男210例，女180例，平均年龄30 ± 8岁。? 　　依据国际疾病分类第10版(ICD-10)精神分裂症的诊断标准，由两名以上精神科医师（其中至少1名是主治医师）独立诊断，诊断一致并排除其他精神科疾病。采用阳性与阴性症状量表(positive and negative