家族性高甘油三酯血症遗传突变分析.doc

中南大学本科生自由探索计划项目 申 请 书 项目名称： 一、基本情况 项目名称 申报类别 医学类 项目性质 新申报( 滚动项目( 经费预算 元 项目组成员 姓 名 性别 学号 所学专业 联系电话 项目分工 指导教师 申请人曾 经参与科 研的情况 SYB培训 指导教师 承担科研 课题情况 项目简介（100字左右） 高甘油三酯血症（Hypertriglyceridemia，HTG）是一类临床上较为多见的脂类代谢疾病，主要表现为甘油三酯水平的增高。而甘油三酯水平的增高与动脉粥样硬化以及冠心病具有很大的关系。目前流行病学调查结果显示8%的心肌梗塞病人都有高甘油三酯血症。由于血脂异常疾病的多样化，医疗条件的限制以及人们重视程度的欠缺，我国HTG的遗传学研究。 二、课题论证（5000字左右） 1 研究目的和研究意义 1.1研究目的 本项目以中国高甘油三酯血症（Hypertriglyceridemia，HTG） 1.2研究意义 血脂异常（Dyslipidemia）的临床表现主要为血浆中低密度脂蛋白胆固醇水平升高、甘油三酯水平升高和/或高密度脂蛋白胆固醇的降低。而这些异常脂质与动脉粥样硬化的发生、发展密切相关，它们渗透到血管内壁在血管中沉积并形成斑块，是很多疾病的共同发病基础[1]。在各类血脂异常疾病中，高甘油三酯血症（HTG）是一类常见的血脂代谢异常疾病，约有87%的心肌梗塞病人都患有HTG[2]，由此可见，HTG是许多高危疾病的发病基础。目前我国血脂异常患病人数已接近2亿，每年因血脂异常引起的高血压、心梗、脑梗、中风、偏瘫、致残、致死人数以每年递增12%的速度上升，而全世界每天因血脂异常引发的心脑血管疾病死亡人数近3600人之多[3]。据世界卫生组织预测，至2020年，非传染性疾病将占我国死亡原因的70%以上，其中以血脂异常为代表的心血管疾病将占首位。根据HTG的发病率可以推测我国患有HTG的患者高达千万。 HTG的发生一般都会导致心肌梗塞等更为严重的心血管疾病，为个人、家庭和社会带来巨大的经济负担，也对个人和家庭产生较大的心理负担。因此，HTG CHD 临床遗传学咨询和产前诊断的开展迫在眉睫。虽然前期科研人员的工作已经取得了不错的进展，但是对于HTG的发病机制，仍然还不是很清楚，主要原因如下： 第一：HTG的自身发病特点及临床诊断的困难使得HTG的遗传学研究缓慢。HTG的发病根据脂蛋白类型的不同分为5个类别，但是分类是依据发病的严重程度进行，而不涉及相关遗传学及发病机理。同时，HTG与肥胖、糖尿病的因素存在关联性，为临床诊断为遗传学HTG增加了难度。这些特点和分类标准使得HTG的遗传学研究受到阻碍。 第二：HTG是遗传和环境相互作用的结果。饮酒、饥饿等也会导致甘油三酯水平的升高。早期的研究多关注与HTG与糖尿病、肾脏疾病等疾病的关联性的分析，忽视了HTG的遗传学研究。目前普遍观点认为HTG中，20%是由常见基因突变导致的，1%是由稀有基因突变导致的。也就是说遗传因素在HTG中约占21%[4]。很多地区[5]（包括湖南地区）对于HTG 遗传因素的不重视也是HTG遗传学研究发展缓慢的重要原因。 第三：目前对于遗传的研究，最有效的办法是全基因组微阵列芯片技术结合全外显子测序技术。但是，全外显子测出的数据是海量的，如何在海量的数据中，删除冗余信息获得HTG的致病突变是目前每一个遗传学工作者不得不面临的问题。 综上所述，HTG的遗传学研究是一个有挑战但也很有价值的研究方向，我们课题组拟计划收集二十个湖南HTG家系，借助普通测序方法进行常见基因突变的测序，借助第二代测序技术（安捷伦靶向测序平台）对HTG的常见和罕见致病基因进行突变筛查，以寻求HTG已知致病基因新的突变位点和可能的罕见致病基因。本课题的开展将为HTG临床遗传咨询和产前诊断提供可靠的理论基础；也可以证实已经发现的相关HTG致病基因的可靠性，对于HTG致病机制的明确阐明起到一定的推动作用；同时还能引领更多的地区和人们关注HTG的遗传作用，对整个临床遗传学应用的普及具有重要意义。 2 国内外研究现状Pennacchio[7]等在ApoAl /C3/ C4基因簇中发现并证实的一个载脂蛋白家族新成员，对血浆TG水平有重要的影响。有研究表明，ApoA5基因敲除小鼠的血清TG水平明显增高，约是正常对照的4倍，同时伴有VLDL脂蛋白的升高；相反，人ApoA5转基因小鼠的血清TG水平则下降66%[7]，显示了APOA5有降低TG水平的作用。目前己发现16个ApoA5基因的单核苷酸多态性(SNP)位点，其中-1