第四章 药物制剂的稳定性.docVIP

第四章 药物制剂的稳定性 本章要求： 握药物制剂稳定性研究的意义和化学动力学有关基本概念 掌握影响药物制剂降解的各种因素与解决药物制剂稳定化的各种方法。 掌握药物制剂稳定性的实验方法特别是加速实验法，包括各种常用的温度加速实验（低温考察法、经典恒温法）、湿度加速试验与光照实验。 熟悉制剂中药物化学降解途径与某些稳定性实验方法，如简便法、Q10法与线性变温法。 了解固体药物制剂稳定性的特点与其降解动力学有关理论。 了解固体药物制剂稳定性某些特殊实验方法如DTA、DSC等。 概述 研究药物制剂稳定性的意义 药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。稳定系指药物在体外的稳定性。药物若分解变质，不仅可使疗效降低，有些药物甚至产生毒副作用，故药物制剂稳定性对保证制剂安全有效是非常重要的。现在药物制剂已基本上实现机械化大生产，若产品因不稳定而变质，则在经济上可造成巨大损失。因此，药物制剂稳定性是制剂研究、生产中的一个重要方面。 随着制药工业的发展，药物制剂的品种越来越多，某些抗生素制剂、生化制剂、维生素制剂及某些液体制剂的稳定性问题甚为突出。注射剂的稳定性，更有重要意义。若将变质的注射液注入人体，则非常危险。药物产品在不断更新，一个新产品，从原料合成、剂型设计到制剂生产，稳定性研究是其中基本内容。我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料（见绪论章）。因此，为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视和研究药物制剂的稳定性。 药物制剂稳定性研究的范围 稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面。化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化。物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、断裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。 药物制剂的化学稳定性如有变化，不仅破坏了药品的内在质量，而且影响制剂的外观。有时甚至增加产品的毒性，危害较大。本章将重点讨论这类问题，研究各种影响制剂稳定性的因素并探讨制剂稳定化的措施；同时介绍稳定性的实验方法，预测药物制剂的稳定性。关于物理稳定性和生物学稳定性，在本书的有关章节已作了介绍，故本章不再赘述。 化学动力学概述 50年代初期Higuchi等用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。化学动力学在物理化学中已作了详细论述，此处只将与药物制剂稳定性有关的某些内容，简要的加以介绍。 研究药物降解的速度，首先遇到的问题是浓度对反应速度的影响。反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速度之间的关系。反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。 零级、一级、二级反应速度方程的积分式分别为： C = -kt + C0 (零级反应) logC = -kt2.303 + logC0 (一级反应) 1C = kt + 1C0 （二级反应，二种反应物的出浓度相等） 式中C0为t=0时反应物浓度，C为t时反应物的浓度，k为速度常数。在药物降解反应中，常用降解10%所需的时间（即t0.9）来衡量药物降解的速度，对零级反应，t0.9=0.1C0k，对一级反应，t0.9=0.1054k。这些公式在预测药物稳定性时经常使用。从上述基本公式也可导出反应半衰期的公式，如一级反应t1/2=0.693k。 制剂中药物化学降解途径 药物由于化学结构的不同，其降解反应也不一样，水解和氧化是药物降解二个主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上的反应。 水解 水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要由酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）。 酯类药物的水解 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，是反应进行完全。 在酸或碱催化下，酯的水解动力学方程式如下： -d[E]dt = k2[E][H+] -d[E]dt = k2[E][OH-] 式中[E]为酯的浓度，[H+]与[OH-]分别为H+与OH-的浓度。上式看来为二级反应，k2为二级速度常数。但如[H+]或[OH-]》[E]，或采用缓冲溶液保持系统[H+]或[OH-]不变，则k=k2[H+]或k=k2[OH-]，上述表达式可写为 -d[E]dt = k[E] 故为伪一级反应。酯类药