生物医用高聚物-聚天冬酰胺及其衍生物的合成、表征及键合药物研讨.pdf

浙江大学博士论文 生物医用高聚物一聚天冬酰胺及其 衍生物的合成、表征及键合药物研究 摘要 聚天冬酰睦及其{污生锡以其独特的物理化学性质和生物活性，在众多 的生物降解性高分子材料中独树一帜。国内外学者对其性质、结构表征和 结构修饰都作了大量的研究工作，作为控释药物的载体也有一些报道。但 由于聚夭冬氨酸特殊的酰胺环结构，作为控释药物的载体所应用的范围较 窄，尤其是降解速度较慢的问题较为突出。因此，根据不同药物所需的释 放速率对材料进行改性十分重要，尤其是系统地对聚天冬氨酸聚合物的生 物相容性及材料在植入生物体后的降解、代谢途径等以及将多种药物、生 物活性酶和蛋白键合于聚天冬氨酸材料的研究将很有意义。为此，本论文 就上述问题入手，进行了课题的设计和较为全面的工作。研究工作主要包 括以下几个部分； 1将氨基烷醇键合于聚天冬氨酸上，制成聚一a，B一(羟烷基)一DL一天冬 ／ 氨酸，其中羟烷基分别为氨基乙醇、氨基丙醇、氨基丁醇。／对所合成的聚 、 合物作了红外光谱、’HNMR和”CNMR分析，证明了所得的聚合物具有预期的 结构。用特性牯度法和凝胶色谱法对聚合物的分子量作了测定，推导出PHPA 聚合物的Mark—Houwink方程式，其为[n]=5．53×10。3铲”。对聚一n，0 一(羟烷基)_DL一天冬氨酸聚合物进行了稳定性试验，考察了湿度、光照、 温度和酸碱度等的影响，实验结果表明，湿度和光照对聚合物没有明显的 影响：而温度的变化如在4013、60V、80(2时，随着温度的升高，聚合物 分子量变大：酸碱度的影响是他们在中性和弱酸性条件下是稳定的，而在 强酸性和强碱性时发生降解，在强碱性条件下尤为明显。将模型药物乙酰 水杨酸、炔诺酮等键合于聚台物上，进行了体外、体内释放试验，表明侧 链的长短对药物释放具有明显的影响。、1 i 塑望盔兰堡圭堡兰 一一里 2将不同摩尔比的氨基丙醇和丙烷键合于聚夭冬氯酸上，制成聚一n，B一 (羟烧基。娩基)-DL_天冬氨酸，其中羟烷基与烷基的摩尔比分别为9：1、 8：2、7：3、6：4、5：5等，对所合成的聚合物作-t￡T外光谱、’HNMR和13c-I嗽、 DSC等的分析．表明了所得 水性实验寰明随着 烷基的增多，亲水性降低。 后进行体外、体内 释放试验，表明侧链基团的亲疏水性会影响药物的控制释放。叶 3用酸催化法合成了天冬氨l羹_氨基羧酸共聚物，主要有天冬氨酸一谷氨酸 聚合物、天冬氨酸-缬氨酸聚合物、天冬氨馥一氨基乙酸聚合物、天冬氨酸一 氨基丁酸聚合物等．确红外光谱、’嗍慷和”CNMR、DSC和X-射线衍射等方 法对所合成的聚合物作了表征，证明所合成的聚合物与预期的结构相符合。 同时将模型药物乙酰水杨酸、蓁警生、氟苯水杨酸键合于聚合物上，进行 体内外释放试验，实验结果证明通过不同氨基酸的共聚，可以调节药物的 、 释放速率^ J f 4对聚天冬氨酸及其衍生物进行了较为全面的生物相容性评价。聚合物材 料在不同pH值的磷酸缓冲溶液和木瓜蛋白酶、胰酶、糜蛋白酶、酶菌蛋白 酶和P枷肝代谢酶等存在下进行了体外降解试验，结果发现在麓解试验中， 聚合物在P．。酶中降解最快，蛋白酶中次之；而聚合物的水解速度相对较 慢。用Hela细胞对聚合物作了体外细胞毒性实验，结果表明，细胞能在聚 合物表面粘附、分裂和生长，提示该聚合物无细胞毒性，其代谢产物对细 胞也无毒性。 对聚天冬酰胺及其衍生物檀入生物体内进行了急性毒性实验，表明其 为无毒性材料。有关血象测定包括血红聋白、白细胞、谷丙转氮酶和血肌 酐和致畸致突变参数教核等测定，与实验对照组相比均无显著性差异。对 聚合物进行7皮肤刺激性实验和皮肤致敏性实验，实验结果表明，该材料 无皮肤刺激性和致敏反应。用显微镜、