7 第7章 特殊毒性课件.pptVIP

第七章 特殊毒性作用及其试验与评价方法 第一节 生殖发育毒性及其试验与评价方法 一、概述 生殖发育是指从配子形成直到胎儿分娩出的整个过程，其中包括生殖细胞(或称配子，即精子和卵细胞)发生、卵细胞受精、着床、胚胎形成、胚胎发育、器官发生、胎仔发育、分娩和哺乳过程。生殖发育也可称为繁殖过程。 生殖毒性：是指外源化学物对雌性和雄性生殖功能或能力以及对后代产生的不良效应。 外源化学物对生殖发育的影响以及损害作用具有一定的特点： 生殖发育过程较为敏感 影响的范围较为广泛和深远 胚胎毒性作用：指外源化学物对母体子宫内发育的胚胎或胎儿产生的毒性作用。 由外源化学物引起的胚胎毒性具体表现为： 胚胎死亡、 生长发育迟缓、 胎儿先天缺陷和畸形、功能发育不全 神话、动漫、网络游戏里很多人物如独眼巨人、海妖等的原型可能就是来自严重的畸形儿。 对人类具有致畸作用的因素： 电离辐射、化学物和药物（镇静安眠药、毒品、抗癌药、维生素A类似物等）、吸烟、病毒感染、母体代谢失调（克汀病、糖尿病、高烧等） 反应停事件： 孕妇理想的选择？ 1953年，联邦德国一家制药公司的研究人员发现，反应停对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐具有极佳的疗效。 欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲的医生广泛给孕妇使用该药。 1960年，欧洲的医生们发现，本地区的畸形儿的出生率明显上升，有的四肢畸形、有的腭裂、还有盲儿、聋儿、内脏畸形等。 服用过量维生素引起的畸形： 维生素A每日服用5万单位，连续3个月，会使胎儿骨骼畸形、并趾、腭裂、眼与脑畸形、肾及中枢神经损害。 二噁英的危害 二、基本概念 致畸作用、致畸性：指在妊娠期（出生前）接触外源化学性理化因素引起后代结构畸形的特性或作用。 致畸物、致畸原：凡在一定剂量下，能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干扰，使子代出生后具有畸形的化学物。 胚胎处于不同发育阶段（受孕后日数），可引起不同的畸形 如，在不同阶段服用反应停引起的不同畸形： 怀孕后第 35 到 37 天 → 胎儿耳朵畸形和听力缺失  　 第 39 到 41 天 → 胎儿上肢缺失 第 43 到 44 天 → 胎儿双手呈海豹样3指畸形 第46 到 48天 → 胎儿拇指畸形 致畸敏感期：一般在器官形成期，胚胎最为敏感，即正在发育的胚胎如在器官形成期与致畸物接触，则最易出现畸形。 三、化学毒物对生殖的损害 （一）对雄性生育力的损害 影响性欲和性行为 如性激素、身体健康等 损害生精过程 精子形态、精子数量、活精子率、精子活动力 （二）对雌性生育能力的损害 影响性欲和性行为 对性激素和性周期的作用 对卵细胞的损害 受孕后身体生理变化 四、生殖毒性评价方法 动物毒性试验 环境流行病学研究 控制下的临床研究 体外试验：全胚胎、胚胎细胞 （一）动物毒性试验 1．一般生殖毒性试验：评价化学毒物对雌雄生殖细胞、胚胎、胎儿的影响 2．致畸试验：检查受试外源化学物能否通过妊娠母体引起胚胎毒性或后代畸形的动物试验。 试验目的：评价受试物是否具有致畸性 试验方法：受孕大鼠，在器官发生期给受试物→孕末期处死→剖腹检查子宫和胎儿畸形 观察指标：活胎数，活胎重量，性比例，死胎数，外观与口腔畸形、骨骼畸形、内脏畸形等 数据处理和结果评价：致畸指数 致畸试验常用的评价指标有： 平均着床数 平均活胎率 着床后死亡率 畸胎出现率 活胎仔平均畸形出现数 母体畸胎出现率 相应公式见课本P158页！ 3、繁殖试验：又称多代繁殖试验 试验目的：评价受试物对亲代生殖和后代（二代、三代）发育与生殖的一系列环节的影响。 第二节致突变作用及其试验与评价方法 突变包括自发突变和诱发突变 诱发突变是指由于物理、化学、生物等环境因素引起的突变。 能够诱发突变的物质称为致突变物或诱变剂。 二、突变类型： 染色体畸变：发生在染色体水平上的遗传变化，包括染色体结构和数目的变化 基因突变：DNA的单个碱基发生替换所引起的变化 1、基因突变 碱基置换 转换AACTG→AACCG(嘌呤置换嘌呤、嘧啶置换嘧啶) 颠换AACTG→AACGG(嘌呤置换嘧啶、嘧啶置换嘌呤) 移码突变 AACTG→AACTTAG AACTG→AACG 大段损伤 两个甚至数个基因的缺矢或插入，涉及上千个核苷酸 2、染色体畸变 缺失： ABCDE→ABCE 重复： ABCDE→ABCBCDE 倒位： ABCDEFGH→ABCFEDGH 易位： 3、染色体数目的改变 以