WHO预认证和对料药的要求.ppt

3.2.S.3.特征 阐明结构和其他特征 对不易溶解的API的粒度分布，根据ICH Q6A常规检测是合理的 多态性 关于多态形式的讨论（如适用） 分析方法的可用性以便区分形式 生产一致性证明 常规控制的必要与否，根据ICH Q6A 3.2.S.4来辩护 3.2.S.3.特征杂质 讨论可能的和实际的杂质 有机杂质 非药典 APIs (杂质的名称和起源，检测程序和结构分析的实际样本的可得性，提议的分析方法的合适性，批量结果，对识别与鉴定临界值给出的合理限制) 药典 APIs (是否该过程事实上导致在各个专著中描述杂质，对比那些在专著中描述的杂质，是否会出现新的杂质) 原则：不同的合成路径可能导致不同的杂质属性 如果出现新的杂质，那么如以上对非药典APIs 一样有同样的要求 剩余溶剂 Q3C (R3)和欧盟对指导的注释 专卖药品委员会/质量工作组（CPMP/QWP/450/03） TEA NMT限制为 百万分之三百二十(选项 1) 或根据 EDQM PA/PH/ CEP (04) 1 4R文件摄入 3.2 毫克/天 3.2.S.3.特征杂质 讨论可能的和实际的杂质 金属催化剂 监测金属催化剂的剩余物并且根据相关的指南设定验收标准，如 EU note CPMP/SWP/QWP/4446/00 遗传毒性杂质 有待讨论用于过程中或以副产品形成的已知的、确定的高度毒性的杂质的存在或不存在 将要为它们的控制提议合适的限制和检测（至少空白测试以及在相关阶段下任何过程变化的情况下） 通过恰当地参考特定的可得的指南来对限制进行辩护 (EU CPMP/SWP/5199/02 or USFDA draft December 2008) 或者 参考实验安全数据或者参考在同行评议后的杂质发表的数据 L. Müller 等人的文章 (Elsevier, 2006) 可以作为已知的引起人注意的结构的例子 3.2.S.4. API控制标准 WHO PQ 认可的药典是国际药典、欧洲药典、英国药典和美国药典 药典中对APIs的描述专著要求使用的要求 + 一般专著和那个专著的章节中的要求 (如适用) 如，对于欧洲药典： 各个专著 + 一般专著 (2034) + 一般章节 剩余溶剂 (5.4.) +一般专著 (1483) 对有TSE风险的产品的要求.. 所有一起使用 可获得药典专著，但是申请者或制造商要求内部的标准，那么仅当他们证明标准至少等价或者比药典专著更严格时才是可以接受的 非药典 APIs 依据 ICH Q6A 3.2.S.4. API控制 分析程序 当使用药典相关物质的方法时，应该证明该方法事实上是适合判定制造商特定合成路径的杂质的 对相关物质使用药典方法并不是强制的，如果能得到辩护，那么内部的方法也能被接受 为了防止使用内部的方法，应该核查药典专著明确列出的存在或不存在的杂质清单，并且必须讨论它们与制造商特定的合成路径的相关性 批量分析 至少每个基地最近3个连续的主要批次的结果 主要批次应该至少是试验性规模，在APIMF接受时是最大商业批次规模的 3.2.S.4. API控制 标准的理由 纳入或省略某种主要或关键的检测和验收标准 如果更广，那么任何与药典限制的不同 任何药典检测的变更 根据ICH Q6A证明非药典APIs的标准 3.2.S.5. 参考标准或材料 对于药典 APIs: 使用一个官方的参考标准 参照官方的参考标准起作用的标准是合格的 对于非药典 APIs 要确立一个主要的和或一个起作用的标准 用识别（充分的结构分析）和化验来描述这个参考标准或起作用的标准是如何设定的必须使用以下绝对的程序来决定纯度：100％减有机杂质，再减去无机杂质，扣除水分和减去残留溶剂 分析证明书 + 储存和使用时间说明 3.2.S.7. 稳定性检测 2009年WHO 的 APIs 和 FPPs 的稳定性检测指南, 附录2，TRS 953 在应力条件下强制降解研究 有助于了解API的内在稳定性 有助于了解降解路径和形成的降解产品 有助于知道分析方法是否适合判定降解产品并且是否是稳定性要求的 如果能在科学文献上找到信息，那么就有可能不用做应力检测就在APIMF上提交 3.2.S.7.稳定性检测 在应力条件下强制降解研究 要求： 一个 API 批次 应力条件 - 温度，在10°以上加速的（也就是 50°C, 60°C …) - 湿度 (75% 或更大) - 当恰当时，氧化和光解 - 当在溶液或悬浮状态时根据pH值的范围来证明API对水解作用的敏感性 - 耐光性检测：一般根据 ICH Q1B, 如果API的药典专著表述“避免见光”，并且其包装也是如此做的，同时合适的标签说明也用在了包装上，那么忽略耐光性检测就