第八章 抗生素1PPT.ppt

作用机理 : 抑制细菌细胞壁的合成 抑制转肽酶的活性 细菌细胞壁的结构 细菌细胞壁的合成 青霉素 缺点 不耐酸 不耐酶 耐药性 抗菌谱窄 过敏反应 过敏反应 含有相同此结构的不同青霉素间可发生强烈的交叉过敏反应，抗原决定簇是青霉噻唑基，在β-内酰胺抗生素的生物合成过程中带入残留的蛋白与多肽。在生产贮存过程中β-内酰胺环开环后本身聚合，生成高分子聚合物，都可形成过敏源。 Benzylpenicillin的过敏原 Benzylpenicillin中过敏原的主要抗原决定簇是青霉噻唑基，由于不同侧链的Penicillins都能形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基，因此Penicillins类抗生素之间能发生强烈的交叉过敏反应。 青霉素过敏与皮试 青霉素本身并不是过敏源，引起患者过敏的是合成、生产过程中引入的杂质青霉噻唑等高聚物，而控制杂质含量就可以控制反应发生率。 美国、德国、荷兰等国外制药企业采用先进技术生产的免皮试药物。 耐青霉素酶的 半合成青霉素 耐酸的半合 成青霉素 广谱的半合 成青霉素 半合成青霉素衍生物 半合成青霉素（结构改造） 耐酸青霉素：青霉素V，非萘西林，丙匹西林，阿度西林 耐酶青霉素：甲氧西林，萘夫西林 耐酸耐酶青霉素：苯唑西林，氯唑西林，双氯西林，氟氯西林 广谱青霉素：氨苄西林，羟氨苄西林（阿莫西林），阿帕西林，美洛西林 Acid-resistant penicillins Beta-Lactamse resistant Penicillins Both Acid-resistant and Beta-Lactamase-resistant Penicillins Broad Spectrum Penicillins 研究广谱青霉素的构效关系发现： ①改变药物的极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。如含有芳环侧链，在羰基a一位上引人极性亲水性基团－NH2、－COOH、一SO3H等基团，可扩大抗菌谱，基团的亲水性越强，对革兰氏阴性菌作用越强，对绿脓杆菌也有效，有利口服吸收，并能增强对青霉素结合蛋白酶和力。 ②在分子中适当的部位引入立体障碍的基团可以克服耐药性。可降低对钝化酶的结构适应性，引入杂环，如茶啶，呋喃等，可得到耐酶和耐酸的抗生素。在杂环邻位带有甲氧基，双氟其立体效应可保护Bata一内酶胺环不被Bata-内酰胺进攻而得到耐酶药物。 ③青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团，不能被取代，只能用前药原理进行酯化，可增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质，延长作用时间。改善药代动力学的方法是调节脂水分配系数，制备前药，或改造代谢不稳定的部位。 ④ 6a-位引入甲氧基或甲酰胺基，可增加Bata-内酰胺环的稳定性而得到耐酶抗生素。 Broad Spectrum Penicillins R1 R2 Drugs Characteristics H H Ampinicillin (氨苄西林) 对流感杆菌,痢疾杆菌,大肠杆菌,伤寒杆菌等有效 Amoxicillin 阿莫西林 抗菌谱与氨苄西林相似,口服吸收好,血药浓度高 半合成方法 以6-APA为基本母核接上各种侧链 酰氯法 酸酐法 DCC法 1、使抗生素分解或失去活性 细菌产生一种或多种水解酶或钝化酶来水解或修饰进入细菌内的抗生素使之失去生物活性 如：细菌产生的β-内酰胺酶能使含β-内酰胺环的抗生素分解；细菌产生的钝化酶（磷酸转移酶、核酸转移酶、乙酰转移酶）使氨基糖苷类抗生素失去抗菌活性。 2、抗菌药物作用靶点发生改变 由于细菌自身发生突变或细菌产生某种酶的修饰使抗生素的作用靶点(如核糖体或核蛋白)的结构发生变化，使抗菌药物无法发挥作用；以及抗生素的作用靶酶（如青霉素结合蛋白和DNA回旋酶）结构发生改变而使之与抗生素的亲和力下降 如：耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌是通过对青霉素的蛋白结合部位进行修饰，使细菌对药物不敏感所致。 3．细胞特性的改变： 细胞特性的改变：细菌细胞膜渗透性的改变或其它特性的改变使抗菌药物无法进入细胞内。 如：生物菌膜（biofilm）的形成而使抗菌药物无法进入胞内 。 4．细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞 细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞：细菌产生的一种主动转运方式，将进入细胞内的药物泵出至胞外。 5.改变代谢途径 改变代谢途径： 磺胺药与对氨基苯甲苯酸（PABA），竞争二氢叶酸合成酶而产生抑菌作用。 金黄色葡萄球菌多次接触磺胺药后，其自身的PABA 产量增加，可达原敏感菌产量的20~100 倍，后者与磺胺药竞争二氢叶酸合成酶，使磺胺药的作用下降甚至消失。 放松一下！ 第一节 ? –内酰胺抗生素  ? -Lactam Antibiotics ? –内酰胺环 β-内酰胺抗生素的结构特