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“鞘磷脂变阻器”在细胞中作用机制研究 　　[摘要] 鞘磷脂代谢产物在细胞中具有重要的生理学意义。其代谢产物中神经酰胺和鞘氨醇具有抑制细胞生长、促进细胞凋亡的作用。而1-磷酸鞘氨醇（S1P）则具有促进细胞增殖、分化的作用。鞘磷脂代谢产物的动态平衡决定着细胞的生存和死亡。据此有人提出了“鞘磷脂变阻器”的概念。深入探讨鞘磷脂代谢产物，不但能从分子层面去更多了解细胞的生存机制，而且能为临床提供疾病治疗的新靶点。 　　[关键词] 鞘磷脂；神经酰胺；鞘氨醇激酶；1-磷酸鞘氨醇；线粒体 　　[中图分类号] R34 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2013）09（a）-0014-03 　　鞘脂类是所有的真核脂双分子层和一些原核细胞膜的重要组成部分，分为鞘磷脂和鞘糖脂。鞘磷脂分子都有一个长的碳链骨架，而将鞘磷脂的1位磷酸胆碱头部换成糖分子，则为鞘糖脂。随着对鞘磷脂研究的不断深入，鞘磷脂代谢产物的作用也逐渐被人们所熟悉，许多代谢产物在细胞生物学功能中都发挥着重要的作用，如作为脂类第二信使参与到众多信号通路转导过程中，调节细胞的生长、增殖、分化、迁移、死亡等。因此，对鞘磷脂及其代谢产物的不断研究，有助于在一个新的分子领域去探索细胞的生存机制。 　　1 概述 　　1.1 “鞘磷脂变阻器” 　　鞘磷脂的代谢产物包括神经酰胺（ceramide，Cer）、鞘氨醇（sphingosine，Sph）、1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate，S1P）。Cer和Sph向着S1P的方向转化，而S1P在一定条件作用下也可以向着相反方向转换。其中Cer和Sph是应激反应调控系统的重要组成部分，都具有抑制细胞生长和促凋亡的作用，而S1P则具有促进细胞生长和抑制死亡的作用。这些代谢产物的合成与分解构成了一个动态的平衡关系，这个动态平衡决定着细胞的生存和死亡。据此有人在将Cer、Sph和S1P构成的这个平衡关系形象地称为“鞘磷脂变阻器”[1]。 　　1.2 “鞘磷脂变阻器”的代谢 　　Cer是鞘磷脂代谢重要的中间环节，它有两种合成方式：从头合成，从头合成是Cer和一些重要的病理生理学，如脂毒性的基础合成方式；通过酸性鞘磷脂酶（acid sphingomyelinase，ASM）水解神经鞘磷脂而形成。从头合成开始是???内质网发生的。①在丝氨酸棕榈酰基转移酶的催化作用下促使丝氨酸和软酰胺COA缩合生成3-酮基鞘氨醇[2]；②酮基还原酶在辅酶Ⅰ的作用下还原3-酮基鞘氨醇，形成二氢神经鞘氨醇，二氢神经酰胺在神经酰胺合酶的N-乙酰化作用下，生成二羟基神经酰胺；③二羟基神经酰胺在脱氢酶的作用下形成Cer。随后，Cer分生三种代谢方法：①被转移酶分解代谢成半乳糖基神经酰胺，继而在胰岛素颗粒中转成硫酸体；②在神经酰胺激酶的作用下产生1-磷酸神经酰胺，此过程是可逆的；③在神经酰胺酶的作用下，Cer发生脱酰作用，生成Sph，并在神经酰胺转运蛋白的作用下转移到高尔基体中。在高尔基体中，神经酰胺在鞘磷脂合酶（1和2）和ASM的作用下与鞘磷脂发生可逆的反应。Sph和二氢神经鞘氨醇在体内不能从头合成，只能通过在酸性神经酰胺酶的作用下，神经酰胺发生脱酰作用，继而生成Sph。Sph在鞘氨醇激酶和磷刺激下生成S1P，S1P既可以在磷酸鞘氨醇磷酸酶的作用下发生脱磷酸，可逆地生成Sph，也可以在S1P裂解酶的作用下生成磷酸乙醇胺和十六烷基癸烯。 　　2 “鞘磷脂变阻器”在细胞中的作用机制 　　2.1 Cer 　　Cer水平的升高可引起细胞的凋亡，因为Cer参与了多种诱导细胞凋亡的信号通路。白细胞介素-3（interleukin-3，IL-3）、神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、电离辐射等细胞外信号和受体会激活第二信使神经酰胺，促使神经酰胺的产生，产生的神经酰胺会继续激活不同的蛋白激酶和蛋白磷酸酶（JNK、PKC等），从而启动级联的信号通路，将细胞外的信息传递给细胞内，继而引起细胞凋亡[3]。产生神经酰胺的脂肪酸有14～26个碳原子，其中神经酰胺带16碳脂肪酸（C16）神经酰胺和18碳脂肪酸（C18）神经酰胺与细胞凋亡作用有关[4]。当细胞暴露在乙型跨膜糖蛋白和辐射下，线粒体内C16神经酰胺增加，线粒体质量降低最后死亡。C18神经酰胺与淀粉样蛋白介导的细胞凋亡有关。 　　Cer与浆膜介导的细胞凋亡有关。外在刺激在细胞膜结合一个配体来传递死亡信号，如FasL、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL），它们在细胞膜表面各自结合死亡受体[5]。结合配体的受体稳定性增强，胞质