急性肾损伤发病机制研究进展.docVIP

急性肾损伤发病机制研究进展 　　急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是急性肾功能衰竭（acute renal failure，ARF）的早期阶段，此时肾小球滤过率和尿量通常尚未发生明显的改变。AKI在住院患者中总体发生率为1%～7%［1］，在ICU病房中AKI的发生率为25%，约有5%的患者需要肾脏替代治疗［1-2］。在美国肾脏替代治疗是唯一被联邦食品药品管理局（FDA）认可的治疗AKI的有效措施。即使肾脏替代治疗得到了广泛的应用，在ICU病房AKI的病死率仍高达80%，AKI发病率和病死率一直居高不下，并有逐渐增长的趋势。AKI通常是通过升高的血清肌酐或血尿素氮来做出诊断的，但发现血清肌酐和尿素氮升高时已非AKI的早期，因此最近有人试图将IL-18、肾脏损伤分子-1（kidney injury molecule-1，KIM-1）等生物标记物用于AKI的早期诊断［3］。 　　目前人们认为炎症反应在AKI的发病机理中起了重要作用。 在AKI的初始阶段，首先出现的是血管内皮细胞损伤，血管通透性增加，随之而来的是中性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞和淋巴细胞的浸润等。人们需要更好地了解炎症反应在AKI中的作用，以便尽早采取最为适宜的干预措施来缩短病程，降低AKI的发生率，以及减少其导致的远隔器官损伤，提高患者的生存率。 　　1 急性肾损伤的概念 　　Hoste和Schurgers［4］对AKI的流行病学研究结果显示，AKI的发病率与急性肺损伤和严重感染相当，每百万人口中每年有2000～3000人发病，其中200～300人需要肾脏替代治疗。急性透析质量倡议组织（acute dialysis quality initiative，ADQI）于2002年针对ARF的早期防治提出了AKI的概念，并同时提出了AKI的分层诊断标准——RIFLE标准，见表1［5］。 　　2004 年，来自急性透析质量倡议组织 （ADQI）、国际肾脏病学会（ISN）、欧洲危重病学会（ESICM）、美国肾脏病学会（ASN）和美国肾脏病基金会（NFK）的专家成员在意大利Vicenza召开会议成立急性肾脏损伤网络（acute kidney injury network，AKIN），2005年9 月AKIN 在阿姆斯特丹举行了第1次会议，会议在RIFLE标准的基础上，对AKI的诊断及分级标准进行了修订，将AKI 定义为（诊断标准）由导致肾脏结构或功能变化的损伤引起的肾功能突然下降（48 h以内），表现为肌酐绝对值增加≥ 0.3 mg/dl??≥ 26.4 μmol/L），或者增加≥50%（达到基线值的1.5倍），或者尿量＜0.5 ml/（kg·h）持续超过6 h。并将AKI 分为1、2、3 期，分别对应于RIFLE 标准的Risk、Injury 和Failure［6］，具体分期诊断标准见表2。 　　2 各种细胞、细胞因子及炎症介质在AKI中的作用 　　2.1 肾小球血管内皮细胞及其相关因子 　　肾髓质血管淤血和血管内粒细胞聚集是引起AKI的主要原因之一。相对于肾小球前动脉收缩的影响，髓质缺血后内皮细胞的活化与损伤、内皮细胞-白细胞黏附的增加和凝血通路的激活较缩血管物质的作用更明显，因为即使在肾脏血流量尚未下降时，髓质的缺血缺氧可能已明显存在了［7］。 　　内皮细胞被激活后，黏附分子的表达增强，内皮细胞的损伤导致内皮细胞肿胀、细胞屏障受损，加上白细胞和血小板的相互作用等，可造成小血管机械性阻塞。许多局部因素还可以激活白细胞，使黏附分子的表达增强，这些因素包括细胞因子、趋化因子、类花生酸物质、活性氧（reactive oxygen species，ROS）等。细胞因子还可以降低白细胞的变形能力，增加白细胞聚集，进一步加重肾损伤。此外受损白细胞还可以通过产生的ROS和类花生酸物质，使炎症反应增强和血管紧张素增加［8］。 　　2.2 肾小管上皮细胞及其相关因子 　　缺血性ARF的重要病理生理变化是肾髓质血流减少，氧输送减少，氧供和氧需失衡，从而导致肾小管上皮细胞损伤［7］。肾小管上皮细胞在AKI的发病过程中能够促进炎症反应。 　　肾小管上皮细胞膜表达的多种跨膜蛋白在AKI中发挥了重要作用。目前的研究已经证实了Toll-样受体（TLRs）及肾脏损伤分子-1（KIM-1）在AKI中的作用。Toll-样受体（TLRs）是一个跨膜受体家族，在白细胞和肾脏上皮细胞上广泛表达，调节天然免疫与获得性免疫应答。TLR-2和TLR-4主要表达于肾小管上皮细胞，在AKI中其表达明显增加，TLR-2缺陷和应用TLR-2单克隆抗体的小鼠在缺血性肾损伤中可以明显减轻肾损伤，肾缺血后肾小管上皮细胞和浸润的白细胞TLR-4的表达显著增加［9-10］。KIM-1也