比卡鲁胺的合成工艺路线分析-analysis of synthesis process route of bicalutamide.docxVIP

北京化工大学工程硕士学位论文比卡鲁胺的合成工艺路线研究摘要比卡鲁胺(I，Bicalutamide)化学名为N14-氰基一3一(三氟甲基)苯基]-3-(4-氟苯硫酰基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺，是英国Zeneca(捷利康)制药公司开发的一个较新的非甾体抗雄激素类药物，1995年在英国率先上市，商品名：Casodex。我国于1999年批准进口比卡鲁胺片剂。它是一个纯抗雄激素药物，作用特异性强，口服有效，给药方便，耐受性好，且有较长的半衰期。由于其独特的疗效，在国内外多用于晚期前列腺癌的联合治疗。国内自主研制比卡鲁胺，可以降低药品价格，减少外汇，满足人民用药需要。本实验以a一甲基丙烯酰氯为起始原料，与2一氰基一5一氨基三氟甲苯发生缩合反应，生成N-J4-氰基-3-(三氟甲基)苯基卜2一甲基一2一丙烯酰胺，加间氯过氧化苯甲酸，发生环氧化反应，生成N一[4一氰基一3一(三氟甲基)苯基J-2，3～环氧—2一甲基丙酰胺，再与对氟硫酚发生缩合反应，缩合物N一[4一氰基-3一(---氟甲基)苯基卜3一[(4一氟苯基)硫基卜2一羟基一2一甲基丙酰胺加间氯过氧化苯甲酸，发生氧化反应，生成比卡鲁胺。其中，2一氰基-5-氨基三氟甲苯的合成，采用2一溴三氟甲苯为起始原料，发生硝化反应，生成2一溴-5-硝基三氟甲苯，再加氯化亚锡，发生还原反应，生成2一溴-5-氨基三氟甲苯，加氰化亚铜发生氰化反应，生成2一氰基一5一氨基三氟甲苯。全部反应分7步完成，总收率为45．0％。采用该法制备比卡鲁胺，方法切实可行，各步工艺操作条件并不苛刻，适合于工业化大生产，经结构确证，基本打通了比卡鲁胺的合成工艺路线，为国内批量生产比卡鲁胺奠定了基础。关键词比卡鲁胺，合成，非甾体抗雄激素类药物，Q一甲基丙烯酰氯北京化工大学工程硕士学位论文STUDYONTHESYNTHETICPROCESS0FBICALUTA^IIDEABSTRACTBicalutamide，whichchemicalnanleisN-[4-eyano-3-(1rifluoromethyl)phenyl]-3-(4-fluorophemyisulfonyl)-2一methyl-2一hydroxyl·propanamide，isanoveldrugofnon-steroidalantiandrogendevelopedbyZenecaPharmacemicalCorporationofEngland．ItwaSfirstsoldinEnglandin1995(tradename：Casodex)．InChinaBiealutamideTabletWaSapprovedtoimportin1999．Itisakindofpureantiandndrogendrugwhichenjoysstrongspecificity,effectivitywhenoraladministration,convenientusage，goodtoleranceandlonghalf-lifetime．Forspecifictherapeuticeffect,itisusuallyusedforthetreatmentofadvancedprostatecancerindomesticandovcf$ca$．Westudy011thesyntheticprocessofBicalutamideinChina,maycutdownthepriceofthisdrug，reduceexchangerateovdfsP．as，meetthedemandsofthePeople．Inthisexperiment，Bicalutamidewassynthesizedfrom2-methylacryloylhlorideviacondensationwith2-cyano-5一aminotilfluoromethylanilinetogiveN．【4．cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2一methyl-2一acrylamidewhichWaSfirstepoxidatodwithm-chloroperoxybenzoicacidtogiveN．D．cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]·2，3-epoxy-2-methylacrylamideandthenoxidizedwithm-ehloroperoxybenzoicacid．ThewholeprocessWaScompleteddividingsevensteps，andthetotalreceivingrateWaS45．0％MakingBicalutamideinthismethod，itispracticeandthemetho