肿瘤遗传学二ppt课件.pptVIP

第五节、癌基因和抑癌基因;癌基因的发现; 1976年Bishop证明正常细胞中存在与v-oncogene同源序列——细胞癌基因(cellular oncogene, c-onc)。与v-src对应者名为c-src。 80年代初Weinberg 等几个实验室通过转染实验证明人体细胞中的癌基因H-ras。 现已发现100多种的oncs。; 在致瘤病毒、人体和动物肿瘤中发现的可以导致细胞恶性转化的核酸片断。称为癌基因。根据其来源可以分为两类。 病毒癌基因、原癌基因（或者细胞癌基因） 无论病毒癌基因还是细胞癌基因被激活后均有诱导肿瘤发生的作用，所以有时候我们又将肿瘤细胞中的癌基因称为肿瘤癌基因。;病毒癌基因 ( virus-oncogene；v-onco ) 指病毒核酸能够使细胞恶性转化的片断。 原癌基因 ( proto-oncogene，pro-onco ) 在人类、哺乳动物如大鼠、小鼠，乃至酵母、果蝇中发现的与肿瘤病毒癌基因的同源顺序。这种基因是正常的细胞基因，其表达产物的功能在于维持细胞的正常生长发育。但是，这种基因一旦被某些因素激活酒会转变成有转化能力的癌基因。;细胞癌基因概述;;根据癌基因编码蛋白质功能、性质进行分类。 1 . 蛋白激酶类 酪氨酸蛋白激酶： src、fgr、yes。 丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶： raf、mos、 2 . 生长因子类 sis PDGF-2 ； int-2 EGf 的相似物； erb-B EGf 受体 3 . GTP结合蛋白类 产物具有GTP酶的活性 ras ( H-ras；K-ras ) 4 . 核蛋白类 产物与DNA 结合，与复制启动有关 myc ；fos；jun；erb-A;;五.癌基因的激活机制;癌基因的激活机制：;癌基因的激活机制;1 点突变（point mutation）;突变原理： 在一些化学诱变剂，如亚硝胺甲脲 ( NMU ) 诱发乳腺癌细胞基因组，活化 Ha-ras 基因，推测 NMU 能够引起鸟嘌呤 O6 为甲基化。如不能被修复，则在复制时，鸟嘌呤被腺嘌呤取代，则其 p21 蛋白的序列发生点突变，导致甘氨酸 → 天冬氨酸。; 2 启动子插入（promoter insertion） 接种 4－12个月 ALV 鸡（1日龄） B.C淋巴瘤 （ ALV---鸟类白细胞组织增生病毒,含有LTR ,具有启动子,一旦整合到细胞癌基因c-MYC旁可使之激活 ） ; 3 基因扩增（gene amplification） 细胞学： 均质染色区（HSR）—染色体某个节段、 相对解旋、浅染区,染色体增长。 双微体（DM）—扩增的DNA脱离染色 体、分散、成双的染色质小体 分子水平： 基因拷贝倍增。神经母细胞瘤 N-myc ;DNA扩增与癌基因 细胞内一些基因通过不明原因的复制成多拷贝，这些DNA以游离的形式存在称双微体（DMS）或再次整合入染色体形成均染区（HSR），它一般表示染色体结构破坏和不稳定性。基因拷贝数增多往往导致基因表达增多。因此，可以认为基因扩增和过量表达均可影响细胞正常生理功能。;; 染色体的易位类似于启动子的插入。 染色体的易位导致癌基因的重排，从而激活癌基因。 最为典型的是 t ( 9q34；22q11 ) t ( 8q24；9q32 ) ;;染色体重排与癌基因; 每一个正常细胞中有一种特殊的排列可以抑制细胞分裂，… 假定存在一些抑制分裂确定的染色体，它的丢失将引起肿瘤细胞的无限生长… ，另一方面，假定还存在促进分裂的染色体， …当受到某种刺激激活时，细胞就发生分裂… ，由此可推断恶性肿瘤细胞的快速无限增殖的趋势，是由于促进分裂的染色体的持久优势所致。 Theodor Boveri，1911 今??，大量的科学证据表明： 抑制细胞生长的染色体 抑癌基因 促进细胞生长的染色体 癌基因 ;肿瘤抑制基因/抑癌基因（Tumor Suppressor Gene ，TSG）;肿瘤抑制基因（tumor suppresso