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雷帕霉素免疫抑制和抗肿瘤双重效应研究进展 　　[摘要] 雷帕霉素（RAPA）是一种大环内酯类抗生素，最初RAPA在临床上主要作为一种强力的免疫抑制剂而广泛使用，其对多种自身免疫性疾病有显著疗效，而且在器官移植术后显示出良好的抗排斥反应活性，副作用较小，近年来又发现其具有抗肿瘤作用，是一种具有免疫抑制和抗肿瘤双重作用的药物。本文就雷帕霉素（RAPA）双重药理作用的研究进展作一简要综述。 　　[关键词] 雷帕霉素；免疫抑制剂；抗肿瘤 　　[中图分类号] R979.5 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2013）20-21-03 　　传统的免疫抑制剂如硫唑嘌呤（AZA）、环孢素（CsA）等在临床上得到广泛应用，但其过敏反应、肝肾毒性、骨髓抑制等副反应屡见不鲜，尤其会带来一个严重的并发症，那就是增加肿瘤风险，Guba等[1]动物实验发现，环孢素A可诱发小鼠原发和转移性肿瘤发生，新型免疫抑制剂雷帕霉素免??效应是环孢素10倍以上，而且还具备抗肿瘤效应，免疫抑制剂量（1.5mg/kg）的雷帕霉素（Rapamycin，RAPA）可以使小鼠肝脏原发与转移性肿瘤的体积缩小70%，使鼻咽部肿瘤的体积缩小87%，可显著延长带瘤小鼠的生存周期。它的双重功效不仅可以使其单独针对性应用于临床，还可以应用于需免疫抑制和抗肿瘤联合治疗的交叉领域。 　　1 雷帕霉素 　　RAPA是Vezina和She gal从加拿大Rapa Nui岛的土壤中分离的一种具有抗真菌作用的三烯大环内酯类化合物，分子式为C51H79NO13，化学结构与同类免疫抑制剂他克莫司（FK506）相似，为白色或微黄色固体结晶，熔点为183～185℃，亲脂性，易溶于甲醇、丙酮、氯仿、乙醇等有机溶剂，几乎不溶于乙醚和水。最初被研究作为低毒性的抗真菌药物，从1977年发现其具有免疫抑制作用，1989年把RAPA首次作为治疗器官移植排斥反应药物，近年又发现其具有抗肿瘤的作用，其独特的双效性使其具有广阔的临床开发应用前景。 　　2 雷帕霉素的作用机制 　　2.1 雷帕霉素的免疫抑制机制 　　（1）雷帕霉素通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，将免疫细胞（T细胞和B细胞）滞留于G1/S期，阻止免疫细胞进入S期及抑制DNA的合成，从而抑制免疫细胞的生长、增殖[2]。（2）雷帕霉素抑制IL-2以及其他的免疫分子的合成，从而抑制机体免疫功能的发挥[3-4]。（3）抑制IgG和供者特异性抗体（细胞毒抗体）产生。 　　2.2 雷帕霉素的抗肿瘤机制 　　（1）雷帕霉素通过雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路抑制细胞从G1到S期的细胞周期的转换，将细胞滞留于G1期，使细胞不能进行DNA复制，不能进行正常的细胞分裂[5]。（2）雷帕霉素可调控肿瘤细胞自噬、改变肿瘤生长微环境，进而诱导肿瘤细胞凋亡[6-8]。（3）雷帕霉素能够抑制新生血管生成和肿瘤侵袭，抑制血管内皮生长因子（VEGF）诱导的血管内皮增殖[9-10]。（4）雷帕霉素能够影响肿瘤细胞对能量的合成和利用[11]。 　　3 雷帕霉素与疾病治疗 　　3.1 免疫抑制效应在疾病治疗中的应用 　　雷帕霉素作为免疫抑制剂，以前一直以对同种抗原的无反应性、逆转进行性排斥反应、消除加速型排斥反应、与其他免疫抑制剂的协同作用等优点广泛用于风湿免疫性疾病和器官移植术后，随着研究的进一步深入和临床实验的逐步展开，其强效、全面而且肾毒性小等亮点将更好地服务于临床。 　　目前在临床上，风湿免疫性疾病的治疗主要以预防和控制病情为主，现阶段不管是非甾类抗炎药、传统免疫抑制剂、糖皮质激素、生物制剂等均不甚理想，存在较大的毒副作用，因此，雷帕霉素的出现为风湿免疫性疾病的治疗提供了新的选择。类风湿关节炎（RA）是一种慢性、侵蚀关节使关节受损的自身性免疫性炎症疾病， 滑膜炎是类风湿关节炎的主要症状，如不及时治疗最终会导致关节畸形以及影响关节的功能。有研究[12] 表明滑膜细胞能分泌大量促炎症细胞因子并且释放出多种基质金属蛋白酶，进而会发生滑膜炎，导致关节炎症。Cejka等[13]研究发现， 雷帕霉素具有减少滑膜破骨细胞形成，保护关节避免骨骼侵蚀和软骨损失的作用。进一步研究[14] 表明可能是由于雷帕霉素抑制mTOR信号通路，导致IL-2表达下调，使得T细胞停滞在的G1/S期， T细胞增殖受到抑制，抑制自身的免疫反应所致。同时其控制免疫因子释放、逆转肾小球肥大、抑制纤维化等独特性质在肾病治疗中也得到越来越多的关注。 　　3.2 抗肿瘤效应在疾病治疗中的应用 　　肿瘤是危害人类生命和健康的重大疾病，它是环境（化学、物理、生物因素）和基因相互作用的结果，其发生、发展机制极其复杂，目前随着肿瘤患者的日趋增多，放化疗等传统性治疗手段面对这一全球性课题时已捉