双有机卤化锌试剂合成螺环缩酮类化合物的分析-analysis of synthesis of spiroketal compounds with double organic zinc halide reagents.docxVIP

第一章螺环缩酮类化合物的合成进展摘要本章主要对螺环缩酮类化合物合成方法作了详细的综述。关键词螺环缩酮合成1.1引言螺环缩酮结构广泛存在于自然界中，人们从昆虫、植物、微生物、真菌类和海洋有机体中提取的许多天然产物中都含有螺环缩酮结构。由于许多具有螺环缩酮结构的天然产物都具有较好的药理活性，所以这些天然产物已经成为人们合成的热点。螺环缩酮结构中人们研究较多的是1,7-二氧螺[5,5]十一烷（A）、1,6-二氧螺[4,5]葵烷（B）、1,6-二氧螺[4,4]壬烷（C）（Figure1）[1]。Figure1螺环缩酮结构1930－1940年间，从美国和墨西哥西南部发现的植物中分离出了两百多个甾族皂角苷类化合物，化合物1和化合物2是其中具有螺环缩酮结构的两个，这也是最早发现具有螺环缩酮结构的天然产物（Figure2）[2,3]。OOOHHHOHOHHHHHHHHOHOH12Figure2近年来从海洋生物中提取的一些具有抗癌活性的天然产物中，螺环缩酮也是其基本结构[4]。例如在spongistatin(1-9)、Integramycin、SpirastrellolideA、halichondrinstautomycindidemnaketal等的结构中都含有螺环缩酮结构（Figure3）。Integramycin是2002年由Singh等人从Actinoplanes分离出的一种具有螺环缩酮的天然产物[5]，具有很强的强的抗爱滋病的作用（IC50=4μm）。SpirastrellolideA是RaymondJ.Andersen等人在2003年从海洋生物Spirastrellacoccinea中分离得到的一种具有强烈抗癌活性的物质[6]，为了分离方便，作者在分离时将其转变成了甲酯，其甲酯也具有较强的抗癌活性，他的结构与Spongistatin类似，分子中都具有两个螺环缩酮。但它的抗癌机理与Spongistatin、laulimalide、ploruside等不同，它在杀死癌细胞之前会促使细胞进入丝状分裂。OHXOAcOHOFOAOHHOMeOOHMeHOHO1OOBMeHOOOHOAOOBOHOOMeHOOHMeMeOOEHOOHAcOO15MeOMeMeHOHOMeMeDOOC28OHHOMeOOOHHOHHMeOHOMeHOMeDCOMeONOHH3:X=ClSpongistatin14:X=HSpongistatin25:SpirastrellolideA6:IntegramycinFigure3:Spongistatin、SpirastrellolideA、Integramycin的结构人们从自然界的有机体中分离提取出的这些天然产物对于新药的发现与设计合成具有非常重要的意义，事实上在已应用的药物中，有40%是来自天然产物及其衍生物，在治疗癌症的药物中比例更是高达60%[7]。然而由于这些天然产物在自然界中的含量非常少，并且从生态保护角度看，人们不可能从自然界中获得足够的量用于药物。因此对于一些药效很好的天然产物就只有通过人工合成。人工合成具有螺环缩酮结构的天然产物中，螺环缩酮片断的合成是一个重点，所以许多化学工作者一直在不断地探索螺环缩酮的合成，他们报道了很多合成方法，为后来的化学工作者提供了丰富的知识和宝贵的经验。目前在这些天然产物的全合成中，螺环缩酮结构的合成主要都以二羟基酮为前体（Figure4）。OOOHOOOOHFigure41.2螺环缩酮类化合物的合成方法1.2.11,3－二噻烷构建螺环缩酮在人工合成螺环缩酮的过程中，1,3－二噻烷是构建二羟基酮过程中用的最普遍的试剂[8-13]。1,3－二噻烷在金属锂试剂的作用下可以分别脱去2号位的两个质子，变为羰负离子，羰负离子可以和带羟基的两个卤代烃片断铆接，同时它自身水解后可提供羰基，从而可方便的构建二羟基酮，在酸催化下二羟基酮很容易合环生成螺环缩酮。Seebach用光学纯的溴代烃7按照此方法成功合成了手性螺环缩酮8和9（Figure5）[14]。OHgCl2OSSOEEOH81)L-Selectride2)HCl/aqClSSHLiOEESSHSSOEE1)n-BuLiSSBr2)OO71)n-BuLiSSOEEOEEClOEEHOEE2)BrOO71)L-Selectride2)HCl/aqOHgCl2O9SSOEEOHFigure5Francke[15]和Redlich[16]在合成光学纯的昆虫信息素时，以光学纯的化合物10和氯代烃11为底物，合成了互为异构体的螺环缩酮12a和12b及13a和13b，其中两种异构体的百分比为35：65（Figure6）。OOSS+OTHPLiClOOSSOTHP1011OOOHO1)TsClOCuCl2/CuO12aOOOH2)Al2O33)