SOCS―3在胰岛素抵抗中作用机制及研究进展.docVIP

SOCS―3在胰岛素抵抗中作用机制及研究进展 　　[摘要] 细胞因子信号抑制物（suppressor of cytokine signaling，SOCS）家族是具有调控Janus激酶/信号转导与转录激活因子（janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）信号通路作用的蛋白质家族，包括SOCS-1～7及CIS。其中，SOCS-3对胰岛素信号转导具有重要调节作用，通过调控胰岛素受体、胰岛素受体底物、JAK 2、STAT 3、瘦素等信号转导因子，介导胰岛素抵抗的发生和发展。SOCS-3有望成为治疗胰岛素抵抗新的作用靶点。 　　[关键词] 胰岛素抵抗；SOCS-3；JAK；STAT；瘦素 　　[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）36-0163-06 　　[Abstract] SOCS family， which includes SOCS-1-7 and CIS， can inhibit cytokine signaling pathway via inhibiting Janus kinase/signal transducer and activating （JAK/STAT） pathway. SOCS-3 plays an important role in the development of insulin resistance by regulating insulin receptor， insulin receptor substrate （IRS）， JAK2， STAT3， leptin and other signal transduction factors. SOCS-3 is expected to be a novel therapeutic target for the treatment of insulin resistance. 　　[Key words] Insulin resistance； Suppressor of cytokine signaling-3； JAK2； STAT3； Leptin 　　胰?u素抵抗在2型糖尿病的发生发展中起重要作用，在胰岛素信号转导通路中，各个环节受损或减弱均可能引起胰岛素抵抗。以往研究发现，细胞因子信号抑制物-3（suppressor of cytokine signaling-3，SOCS-3）的蛋白表达在2型糖尿病或糖尿病前期胰岛素抵抗患者和胰岛素抵抗小鼠动物模型中，均有显著增加，提示SOCS-3可能与胰岛素抵抗相关[1，2]。现本文就SOCS-3在胰岛素抵抗中的作用机制及治疗研究作一论述。 　　1 SOCS-3简介 　　SOCS是由 N-末端、中心SH2区和羧基端“SOCS盒”组成的蛋白质家族，成员包括SOCS-1～7及CIS[3]。SH2区是SOCS抑制活性的必需成分，能够同磷酸化酪氨酸残基相结合，介导SOCS与其他信号转导分子间的相互作用。SOCS盒能够与Elongin BC复合物结合，通过E3泛素连接酶cullin2结合介导泛素化过程从而抑制信号蛋白表达[4]。SOCS具有调节以JAK/STAT（janus kinase/signal transducer and activator of transcription）通路为主的多种信号转导通路的作用[5]，并且此信号转导通路可以负反馈调节SOCS的表达，进而形成细胞因子信号转导调节环路。SOCS通过直接与活化的JAK结合而抑制其催化下游通路的活性；同时，可直接结合到磷酸化的信号分子受体，与之竞争受体结合位点；另外，SOCS盒可与Elongin BC复合物结合泛素化，破坏SOCS及相互作用信号蛋白复合物，从而抑制与之相互作用的信号蛋白的功能。与此同时，SOCS与瘦素抵抗诱导的胰岛素抵抗具有相关性。SOCS-3能够介导胰岛素抵抗，其机制主要是调节STAT5b、IRS-1、瘦素和JAK2/STAT3信号通路：（1）SOCS-3能够与STAT5b竞争性结合于胰岛素受体，进而抑制IRS-1酪氨酸磷酸化，介导胰岛素抵抗；（2）SOCS-3表达水平的增高直接减少IRS-1磷酸化水平，介导IRS-1的泛素化，从而增加IRS-1的降解，最终介导胰岛素抵抗；（3）SOCS-3负反馈调节JAK2/SATA3信号转导通路，介导胰岛素抵抗。（4）SOCS-3表达影响瘦素信号转导，诱发胰岛素抵抗。 　　2 SOCS-3诱导胰岛素抵抗发生的作用机制 　　2.1 SOCS-3通过抑制IRS-1磷酸化诱导胰岛素抵抗 　　胰岛素受体底物（insul