ERK12信号通路与骨关节炎软骨细胞活性及其治疗相关性研究.docVIP

ERK12信号通路与骨关节炎软骨细胞活性及其治疗相关性研究 　　 【摘 要】 细胞外信号调节激酶1/2是丝裂原活化蛋白激酶家族中的一个重要亚型，参与骨关节炎发病的整个过程，其机制与细胞外信号调节激酶1/2可通过调节关节软骨细胞的增殖、凋亡活性有关。研究细胞外信号调节激酶1/2与骨关节炎发病机制的关系，为骨关节炎的临床治疗提供新方法和新思路。 　　 【关键词】 骨关节炎;软骨细胞;细胞外信号调节激酶;信号通路;综述 　　 doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.01.016 　　 骨关节炎（osteoarthritis，OA）是临床多发的老年代谢性骨病，其病理表现以关节软骨损害为主，常累及整个关节组织。大陆地区40岁以上人群原发性OA患病率46.3%，其中男性为41.6%，女性为50.4%，随着年龄的增大而逐渐升高，本病的致残率高达53%[1]。OA的发病机制尚不明确，现代医学治疗远期疗效尚不肯定，中医标本兼治，各有特色，目前中西医结合保守治疗仍为临床常用治疗方法[2]。近年来，信号通路在OA发病机制中的研究更加深入，发现细胞外信号调节激酶（extracellular signal regulated kinase，ERK）通路在OA的发病与治疗过程中有关键作用，现将其综 　　述如下。 　　1 ERK 　　 丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）级联途径是细胞信号转导的重要途径，它能将募集到的多种细胞外信号（如生长因子、细胞因子等）磷酸化活化后逐级传递到细胞核，并激活多种核转录因子参与多种生理过程[3]。软骨细胞的凋亡、炎症反应、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的激活等都与MAPKs信号传导通路有关[4]。MAPKs家族包括c-Jun N-末端激酶（c Jun N terminal kinases，JNK）、p38激酶、ERK、大MAPK通路（BMK1/ERK5）、ERK3、ERK27、NLK和ERK8等8个亚家族。ERK是脯氨酸导向的丝氨酸、苏氨酸激酶，1991年Sturgill等在哺乳动物细胞鉴定出，它广泛存在于哺乳动物细胞中[5]。ERK包括两个同源性高达90%的亚型：ERK1和ERK2，Ras和ERK相互之间构成了一条完整Ras/Raf/MEK/ERK信号通路，并依次顺序激活可参与细胞增殖和凋亡等信号传导[6]。在MAPKs家族中，目前已证实，参与OA发病的有JNK、p38激酶及ERK[7]，其中ERK1/2信号转导通路是受外界刺激时决定细胞命运的关键因素，它主要是促进增殖，调控细胞的终末分化[8]。杨丰建等[9]通过对家兔OA模型发病不同时期关节软骨中的ERK1/2蛋白表达水平的测定，发现蛋白激酶ERK1/2的表达水平从造模第 　　4周开始持续升高，说明了ERK1/2信号转导通路在OA发病过程中持续发挥作用。 　　2 ERK1/2对OA发病过程中关节软骨细胞活性的影响 　　 近年来研究发现，ERK1/2信号转导在OA中呈现高表达[10]。ERK1/2信号转导通路是细胞增殖和凋亡信号途径，可被多种细胞外刺激信号激活，参与调节细胞的增殖、分化和凋亡，ERK1/2的激活使转录因子磷酸化来调节基因的表达，促进细胞增殖，阻止细胞凋亡[11]。 　　2.1 ERK1/2通路与软骨细胞的增殖 高世超等[12]指出，MAPKs家族中ERK1/2信号转导通路是受外界刺激时决定细胞命运的关键因素，ERK1/2信号通路能促进软骨细胞的增殖和肥大分化，导致软骨钙化和骨赘形成，从而影响OA的形成和发展。激活ERK1/2信号通路可促进患者OA软骨细胞增殖[13]，程亮[14]通过实验研究发现，p-ERK1/2在OA软骨细胞中表达水平较正常软骨细胞呈现上调趋势，同时增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）在OA软骨细胞中表达也呈上调趋势，认为ERK1/2通过调控PCNA而促进OA软骨细胞增殖。Xiao等[15]研究发现，血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor， 　　PDGF）能够通过激活ERK1/2途径来促进软骨细胞增殖，抑制软骨细胞凋亡。同时有研究发现，骨保护素（osteoprotegerin，OPG）也可通过诱导ERK的磷酸化从而促进软骨细胞的增殖[16]。任科伟 　　等[17]发现，上皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）被抑制后，周期性机械应力促进的软骨细胞增殖和细胞外基质合成均显著降低，而且ERK1/2的磷酸化水平也下降，指出周期性