Marfan综合征临床和分子遗传学研究进展.docVIP

Marfan综合征临床和分子遗传学研究进展 　　Marfan 综合征（Marfan Syndrome， MFS）是一组具有常染色体显性遗传特征的结缔组织疾病，主要累及心血管、骨骼系统和眼，在世界范围内其发病率约为1：5000。100多年来，MFS的研究也随着临床和分子生物学的进步不断发展，本文即对其分子遗传学研究的最新进展及其在临床诊断和治疗中的作用做一综述。 　　1 临床表现 　　1.1心血管系统 MFS在心血管系统中的表现可以适当的分为影响心脏与影响血管两部分。心脏内二尖瓣与主动脉瓣通常会受到影响。在一项关于166个MFS患者的调查中（平均年龄11.9岁），有50%以上的患者通过听诊或者超生心动证明存在二尖瓣功能障碍。在同样的一项调查当中发现25%以上的患者出现进行性二尖瓣脱垂，以致到成年期出现严重二尖瓣返流（女性发病率为男性的两倍）。患者二尖瓣瓣膜通常会变形，膨胀，腱索断裂，某些病例还会出现瓣膜增厚，钙化。一般需要进行二尖瓣修补或者换瓣治手术。 　　MFS患者的主动脉瓣通常由于主动脉根部不断扩张，瓣环受到牵拉，造成了进行性的关闭不全，返流量逐渐增大，从而出现了严重的心力衰竭。所以多数患者主动脉瓣需要与主动脉同期手术解决[1]。升主动脉根部的扩张，增宽一般开始于患者胎儿时期，最终形成主动脉瘤，造成的主动脉破裂。这些是MFS最严重的临床表现也是最主要的致死原因。与其他类型的升主动脉瘤相对比，MFS所引起的主动脉根部膨胀程度更为严重，破裂发生率更高。目前用来评价主动脉病变严重程度的主要两项指标分别是：主动脉最宽处直径及家族中是否存在主动脉破裂病史。在成年患者当中，主动脉直径达到50mm则需要外科手术治疗，在主动脉直径未达到50mm，但存在明确的家族猝死病史或主动脉直径增长速度过快（1cm/年）的患者也同样需要早期手术。多项临床报道显示儿童时期（17岁）出现主动脉破裂导致猝死的病例非常罕见，所以可以考虑临床观察，保守治疗。 　　MFS患者很少出现室性心律失常，但由于二尖瓣功能障碍，室上性心律失常非常多见，例如房颤。同时许多研究小组发现在MFS患者心电图当中经常可以出现延长的Q-T间期，它是MFS潜在的猝死原因[2]。 　　1.2骨骼系统 过分增长的长骨与细长的指趾是MFS最为直观的一项体貌特征，很多前胸畸形都是由于肋骨过分增长造成的。脊柱后凸与脊柱侧凸是MFS中最为严重的骨骼并发症。于患者青年时期往往无明显表现，但是可以在骨骼生长的任何阶段突发，恶化，从而危及生命。MFS所引起的脊柱侧凸要比原发性脊柱侧凸病情严重，侧凸角度一般会超过40°，支撑躯干更为困难。同时MFS中的脊柱畸形还经常会导致限制性肺部疾病与肺心病，当病情恶化或出现神经系统合并症时需尽快行修补手术，术后一般预后较好，很少复发[3]。 　　MFS中的骨骼合并症还包括胸骨突出与凹陷，肘关节伸展困难等。在某些病例中，患者还会出现一些面部表现例如：眼球凹陷，颧骨发育不良，弓形腭。这些症状一般不会危及生命，且可以通过整形手术矫正。 　　1.3眼部表现 不同程度的晶状体脱位是MFS的一项主要表现。大约60%的MFS患者会出现此类合并症。一旦就诊者被检查出患此病，那么对确诊MFS意义重大。MFS眼部表现还包括早期高度近视，扁平角膜，眼球前后径增长，虹膜发育不良以及睫状肌发育不良等疾病。各别病例还可以继发视网膜脱离及早期白内障和青光眼。对于晶体脱位，症状较轻的患者可以不做处理或通过眼镜矫正视力，症状严重或继发多种眼科合并症的需尽快外科手术。 　　1.4其它临床表现 在MFS的成年患者中，至少有2/3患者会于脊椎L5～S1水平出现硬膜或硬膜囊膨胀扩张。病情较轻的可不出现任何临床症状，病情较重的由于腰骶神经根受压，可出现背部，臀部，及大腿等部位的剧烈疼痛。通常经过外科治疗可以缓解。 　　大约有1/4的MFS患者会出现肺部并发症。其中最为常见的的是自发性气胸，且多为肺表面大疱破裂所致。症状较轻的可行胸腔闭式引流，症状较重或反复发作者应及时行手术治疗[4]。 　　2 分子遗传学研究 　　大约90%以上的MFS病例是由原纤维蛋白-1基因（fibrillin-1， FBN1，chr.15q21.1）突变引起的。然而，第二种类型的Marfan综合征（MFS2）于1994年被定位于染色体带3p24.2-p25，并于2004年确定是由转化生长因子-βⅡ型受体（TGFBR2）突变所致。近年来许多研究表明在细胞外基质内，原纤维蛋白-1和转化生长因子-β（TGF-β）信号之间存在着与结缔组织疾病相关的某些功能联系，这对于进一步探讨MFS的分子遗传学和病理学发病机制有着重大意义。 　　2.1FBN1基因突变和典型的MFS 原纤维蛋白-1是细胞外微纤维的主要组成成分。现已证明微纤