Rho GDI 2在肿瘤侵袭转移及预后中作用概述.docVIP

Rho GDI 2在肿瘤侵袭转移及预后中作用概述 　　摘要： RhoGDI2是RhoGDIs家族的一个成员，是Rho GTP酶关键的活性调节因子之一。通过不同的作用机制，Rho GDI 2与多种肿瘤的发生、发展和预后有着密切关系。本文通过综合当前相关文献报道对RhoGDI2在多种肿瘤侵袭、转移及预后中的作用进行概述，为RhoGDI2的进一步研究提供思路和方向。 　　关键词：Rho GDI 2，肿瘤，侵袭，抑制Rho GTP酶解离抑制因子（RhoGDI）是鸟嘌呤核苷酸解离抑制因子家族的重要成员。RhoGTP酶解离抑制蛋白2 （ RhoGTPase dissociation inhibitor 2， RHOGDI2，也被称为ARHGDIβ）是RhoGDIs超家族的一个成员，已被证实是一种RhoGTP激酶（见图1），是Rho GTP酶关键的活性调节因子之一[1]，在肿瘤恶变过程中参与细胞的迁移、转录、细胞周期的调节等，越来越得到了人们普遍的重视。近年来人们陆续发现RhoGDI2和肿瘤的发生和转移有关， RhoGDI2 在不同的肿瘤组织类型中具有的作为促癌或是抑癌基因、是否促进肿瘤转移的功能各异，与多种肿瘤的预后有着密切关系。RhoGDI2和肿瘤之间关系的研究才刚刚起步，越来越多的人对这个基因发生兴趣，故其有可能是抑制肿瘤转移研究的新热点。本文对RhoGDI2在肿瘤侵袭、转移及预后中的作用进行概述，为RhoGDI2的进一步研究提供思路和方向。 　　图1 RhoGDI2空间结构示意图[2] 　　1. Rho GDI 2与胃癌 　　胃癌在我国各种恶性肿瘤发病率中居首位。胃癌的相关研究发现，RhoGDI2可以促进其生长和恶性进展，并增强其药物耐受性。实验性研究发现在人类胃癌组织及细胞系中，RhoGDI2表达与肿瘤发展和转移能力呈正相关[3]。Cho等发现RhoGDI2？的高表达促进肿瘤生长、血管生成和转移能力显著升高，而RhoGDI2耗竭出现相反的结果[4]。也有学者发现胃癌中RhoGDI2mRNA的表达降低与静脉系统浸润和淋巴结转移有关[5]。Koh等分析？RhoGDI2在胃癌生长和转移中的作用时发现胃癌术前与术后的平均RhoGDI2水平具有显著统计学差异性，认为RhoGDI2可能在由HGF诱导的VEGF上调过程中扮演了重要的作用，促进了HGF介导的肿瘤侵入和转移[6]。也有人用RNA干扰介导的Snail表达敲除抑制了RhoGDI2-诱导的EMT 及侵袭，证明胃癌中RhoGDI2通过EMT诱导在肿瘤进展中具有重要作用[7]，因此，相关研究结果提示我们RhoGDI2？参与了胃癌的生长和转移，可能是人胃癌发展的有效标记物，以RhoGDI2为治疗靶点的可能是抑制胃癌侵袭和转移的有效治疗方法。 　　目前胃癌的治疗方面，药物耐受是胃癌病人在药物治疗过程中的一个严重问题，常用胃癌治疗药物如五氟尿嘧啶（5-FU）、顺铂等均出现这个问题。Zheng等[8]研究七种胃癌细胞，发现RhoGDI2表达都与5-FU 耐药呈正相关，而游离肿瘤细胞对5-FU的敏感性降低也与RhoGDI2高表达相关。Cho等[9]发现RhoGDI2可以上调Bcl-2的表达，Bcl-2高表达阻滞顺铂诱导的细胞凋亡，从而使得顺铂的治疗效果降低。而进一步的实验研究[10]发现，耗尽PLCγ表达或抑制其活性不仅显著升高顺铂诱导的凋亡，而且抑制RhoGDI2高表达的SNU-484细胞的侵袭能力，说明在胃癌细胞中RhoGDI2介导的顺铂耐受及细胞侵袭与PLCγ也有密切关系。相关药物耐受研究提示我们RhoGDI2可能是提高胃癌化疗疗效的潜在靶点。 　　2. RhoGDI2与乳腺癌 　　乳腺癌的病因尚未完全清楚，在人乳腺癌中RhoGDI2的临床研究中，伴随乳腺上皮细胞增殖程度，观察到“先增加后减少”的RhoGDI2双相表达模式，而该结果同样见于实验性细胞研究。因此，目前关于RhoGDI2在乳腺癌中的作用仍具有争议性。Rivera等[11]发现与正常乳腺组织相比，在乳腺癌的早期阶段RhoGDI2的含量较高，而在恶性肿瘤和转移病灶显著之后， RhoGDI2表达比临近正常组织低，但在转移灶中没有进一步的降低。 Hu等[12]通过单变量和多变量分析表明大多数恶化上皮细胞RhoGDI2表达减少与乳腺癌淋巴结转移显著相关。Moon等[13]发现检测到RhoGDI2表达的肿瘤病人的无病生存期、无远处转移生存率显著较短。上述研究结果表明RhoGDI2可能是乳腺癌发展和转移的双相调节物，并可作为乳腺癌不良愈后标记和潜在治疗靶点的潜在作用。 　　3. RhoGDI2与卵巢癌 　　Stevens等[14]实验研究发现RhoGDI2可以拮抗HeyA8卵巢癌细胞的侵袭和转移表型。Zhen等[15]采用免