IL―33在类风湿关节炎发病机制中研究进展.docVIP

IL―33在类风湿关节炎发病机制中研究进展 　　摘要：白细胞介素33（IL-33）是IL-1家族的一个新的细胞因子。研究发现，IL-33因其促炎作用而在实验性炎症关节炎和人类风湿性关节炎的疾病过程中起重要作用。本文重在综述IL-33的生物学特点，总结近年来IL-33在RA发病机制中的研究进展，讨论IL-33靶向治疗在自身免疫性疾病中的治疗前景。 　　关键词：类风湿性关节炎，IL-33/IL-33R，自身免疫性疾病 　　Advances on the Pathological Roles of IL-33 in RA 　　MU Si-jie，HONG Yu ，FAN Jia-jia 　　（Department of Nephropathy Rheumatology，Affiliated Hospital of Zunyi Medical College， Zunyi 563000， Guizhou， China） 　　Abstract：Interleukin-3（IL-33） ， a member of the IL-1 cytokine family， was recognized to perform as an inflammatory cytokine， exerted profound effects in human RA and experimental in flammatory arthritis. In this review， we discuss the biological features of IL-33 and summarize recent advances on the pathological roles of IL-33 in RA and discuss the therapeutic significance of these new findings. 　　Key words：Rheumatoid arthritis；IL-33/IL-33R；Autoimmune disease 　　类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一种以滑膜炎为基本病理改变的慢性系统性自身免疫疾病，众多细胞因子参与其发病过程，随疾病进展可出现进行性的关节破坏。其病因与发病机制迄今不明。TNF-α和IL-1受体阻滞剂已被应用于RA的临床治疗中，并取得了较满意的疗效。一些细胞因子拮抗剂尤其是抗TNF-α在治疗RA时增加了感染的风险。于是，为RA找寻新的治疗方法的研究一直在继续。IL-33是IL-1家族的第11位成员，有报导称RA疾病的活动性与IL-33有关[1] 。但IL-33如何在体内影响RA关节破坏的机制仍不明确。因此对IL-33的研究，或许能够为RA提供一个新的治疗方向。 　　1 IL-33/IL-33R的生物学功能 　　IL-33隶属IL-1家族，IL-1家族包括IL-1α、IL-1β和IL-18 [2]。IL-33主要表达在平滑肌细胞、上皮细胞、成纤维细胞、树突状细胞和活化的巨噬细胞上。另外，IL-33在多种细胞类型中组成性的定位于胞核，比如II 型肺上皮细胞[3]。人的IL-33基因序列位于9号染色体（9p24.1）上，编码的270个氨基酸多肽对应分子量为30kDa的蛋白质[4]。IL-33在结构上与IL-18和IL-1β相近，IL-18和IL-1β在调节免疫应答和炎症反应时有极高的生物学活性，IL-33也有强大的免疫调节功能[3]。IL-18和IL-1β促进炎症反应的发生以及调节和Th1相关的免疫应答，而IL-33使Th2细胞有关的细胞因子生成增多[2]。最初认为IL-33前体被半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（caspase-1）切割成一个成熟的蛋白形式，从而获得生物学活性[4]。后来的研究揭示caspase-1裂解IL-33后实际上导致了IL-33失活。另有报导称，在细胞凋亡的过程中IL-33会被caspase-3和caspase-7裂解，其裂解产物没有生物学活性 [5]。 　　IL-33的受体是T1/ST2（IL-33R），T1/ST2又被称为IL-1RL1 [4]，它是由ST2和IL-1R辅助蛋白（IL-1R accessory protein ，IL-1RAcP）组成的异源二聚体分子 [4]。人类的ST2主要有3种亚型：ST2V，主要在胃肠道器官和脾脏表达；ST2L，仅在肥大细胞和Th2细胞表面表达；可溶性ST2 （solubleST2， sST2），表达在胚胎组织和成纤维细胞上[6]。IL-33与ST2结合后，随即激活髓样分化蛋白（myeloid differentiation factor 88 ，MyD88），进而调节IL-1相关激酶1（