Ki―67在乳腺癌预后判断及个体化治疗中作用.docVIP

Ki―67在乳腺癌预后判断及个体化治疗中作用 　　乳腺癌是全球妇女最常见的恶性肿瘤，其发病率逐年递增，且呈年轻化的趋势，目前在部分地区已经成为女性的首位死因。肿瘤细胞增殖过快及凋亡减少是导致癌症进展的主要原因之一，涉及多种促癌基因及抑癌基因的共同作用。寻找合适的预后判断指标以对患者的复发风险进行准确评估，并据此制定个体化治疗方案显得越来越迫切。 　　1 Ki-67及其在乳腺组织中的表达 　　增殖细胞在癌组织中所占的百分数是一个很好的预后判断指标。Ki-67是一种与细胞增殖密切相关的核抗原，其基因位于人10号染色体长臂（10q25），是一种双分子蛋白，与细胞有丝分裂有关，是目前较为肯定的核增殖标记物，主要用于判断细胞的增殖活性。Ki-67在细胞周期活动期（G1晚期、S、G2和M期）的增殖细胞中均有表达，至M期达高峰，但在G1早期及静止细胞中不表达。Ki-67被认为参与细胞增殖的维持，在与增殖相关的多个生理、病理过程中发挥作用[1，2]，然而，其发挥功能的机制尚未清楚。临床资料表明Ki-67增殖指数高低与肿瘤的分化程度、浸润转移以及预后密切相关，在多种肿瘤的预后判断及个体化治疗中是一种重要的标记物[3-5]。 　　文献报道，Ki-67在正常乳腺组织中无表达[6]，Jung S Y等[7]报道Ki-67在乳腺癌组织中其表达率增高，并与年龄、肿瘤大小、病理分级、ER、PR、HER2、P53、bcl-2状态有关，而与腋窝淋巴结转移无关。李梅等[6]则认为Ki-67的表达与淋巴结转移相关。 　　2 Ki-67在乳腺癌预后判断中的作用 　　Guarneri V等[8]的研究结果显示，Ki-67高表达的患者其无病生存率（DFS）和总生存率（OS）明显低于低表达者（5年DFS：50.2% vs 77.2%，P=0.0001；5年OS：73.1% vs 87.8%，P=0.0078）。其他几组大样本分析及BIG 1-98试验得出了相同的结果[7，9，10]。Penault-Llorca F等[11]进行的另外一项710例患者入组的研究则认为其与预后判断无关，其判断Ki-67表达高低的截断值为1%，在应用10%及20%截断值时仍然如此。鉴于此，目前仍需进一步进行大样本或者前瞻性研究。 　　大量研究发现，淋巴结阳性患者的生存率低于阴性的患者。E de Azambuja等[9]也发现，在早期乳腺癌中，随着Ki-67表达的提高，淋巴结阴性及阳性患者的生存率均降低，但淋巴结阴性患者的风险比高于淋巴结阳性的患者（DFS：2.31 vs 1.59，OS：2.54 vs 2.33），这与大多数试验结果不同，其临床意义需进一步探讨。 　　3 Ki-67在乳腺癌个体化治疗中的作用 　　大部分研究者的试验结果表明，相比于Ki-67低表达患者，新辅助化疗可以提高Ki-67高表达患者的临床缓解率及病理缓解率[12-15]。新辅助化疗之后Ki-67的表达水平降低，并且与病理缓解率呈正相关[12，16]。Penault-Llorca F等[17]则得出了相反的结果，认为Ki-67在新辅助化疗之后表达增高。 　　在一项新辅助治疗试验中，研究者发现术前2w低剂量的他莫昔芬降低了Ki-67在乳腺癌组织中的表达[18]。BIG 1-98试验的一项分析显示，相比于Ki-67低表达组，Ki-67高表达组的患者应用内分泌治疗的获益更大[10]。 　　Burcombe R等[19]发现Ki-67是独立的预后判断因子，但不能指导是否应用新辅助化疗。Burcombe R[20]等则认为生物标志物在化疗过程中的表达不稳定，对Ki-67在个体化治疗中的指导作用表示怀疑，认为治疗方案的选择不应建立在个别试验结果之上。 　　4 展望 　　由上可见，尽管医学界每年对Ki-67进行大量研究，但是其在乳腺癌预后判断及个体化治疗中的作用仍然没有达成共识。越来越多的研究显示，新辅助化疗或新辅助内分泌治疗可以降低Ki-67的表达，从而提高临床及病理缓解率，进而达到提高DFS和OS的目的。几项大的临床试验，包括BIG 1-98试验等证实了上述结论。相信随着研究的不断深入，科学家最终将找到合适的判断预后及指导个体化治疗的有效指标。 　　参考文献： 　　[1]Stalinska L， Turant M， Tosik D， et al. Analysis of pRb， p16INK4A proteins and proliferating antigens： PCNA， Ki-67 and MCM5 expression in aggressive fibromatosis （desmoid tumor）[J]. Histol Histopathol，2009，24（3）：299-308.