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PI3K―AKT―mTOR信号通路研究进展 　　【摘要】 PI3K-AKT-mTOR信号转导通路是哺乳动物肿瘤免疫中重要的信号通路，在多种恶性肿瘤的演变过程中发挥了极其重要的作用。近几年来，随着肿瘤分子生物学的发展，恶性肿瘤的靶向治疗成为研究热点，通过研究探讨PI3K-AKT-mTOR信号通路在肿瘤发生、发展过程中的信号转导机制，联合多种抑制剂或者寻找作用于多种信号通路、多靶点的新药，对于肿瘤的靶向治疗有重要意义。 　　【关键词】 PI3K-AKT-mTOR； 信号转导； 肿瘤； 抑制剂 　　恶性肿瘤严重危害人类健康，随着社会、经济的发展以及人口老龄化的加剧，我国大多数恶性肿瘤发病率、死亡率呈明显上升趋势。与此同时，随着人们对恶性肿瘤的研究不断深入，越来越多肿瘤信号通路被发现，其中PI3K-AKT-mTOR信号转导通路是哺乳动物肿瘤免疫中的重要信号通路，此信号通路对于调节细胞的生长、增殖、自噬以及凋亡有着重要的作用。 　　1 PI3K-AKT-mTOR 信号通路的组成 　　在各种生物体中，细胞之间相互识别及相互作用，都是通过细胞信号的传导来实现，细胞信号转导指细胞通过细胞膜或者胞内相应受体感受信息分子刺激，通过细胞内信号转导系统进行转换，从而引发一系列生物化学反应及蛋白相互作用，直到细胞生理反应所需基因表达开始、各种生物学效应形成。 　　1.1 磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K） PI3K存在于细胞质中，具有蛋白激酶及磷脂激酶的双重活性。PI3K包括Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型，Ⅰ型的底物主要为磷脂酰肌醇（PI）、3-磷酸磷脂酰肌醇（PIP）及3，4-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）；Ⅱ型的底物主要为PI及PIP，Ⅲ型的底物主要为PI，但是只有Ⅰ型PI3K与肿瘤形成有着密切关联[1-2]。Ⅰ型PI3K包括IA和IB亚型，它们从酪氨酸激酶连接受体、G蛋白连接受体进行信号传递，IA型PI3K由调节亚基（P58）和催化亚基（P110）组成，其中调节亚基（P58）包含SH2、SH3两个重要结构域，在正常情况下P58与P110结合导致PI3K失活。PI3K的激活有两种方式，一种是与包含磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体相互作用导致二聚体构象发生改变而被激活：细胞受某些生长因子刺激后，磷酸化的络氨酸残基与SH2结构域相互作用，进而解除P58对P110的抑制作用[3]。另一种是通过Ras和P110直接识别并结合导致PI3K活化。PI3K激活后会导致3，4-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）转变为3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3），PIP3作为第二信使可以与细胞内含有PH结构域的AKT信号蛋白相互结合，导致AKT转位于细胞膜上并获得相应的催化活性进行下一步的信号转导。 　　1.2 蛋白激酶B（AKT/PKB） AKT/PKB是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，AKT家族主要包括3种亚型，即AKT1、AKT2和AKT3，三者之间密切相关，它们对调控细胞的生长、增殖、存活及代谢起着极其重要的作用[4]。AKT1可以促进细胞的增殖和存活；AKT2主要参与胰岛素对糖类物质代谢的调节；AKT3对细胞大小及数目起着重要调节作用[5]。AKT是PI3K下游的关键蛋白，存在于胞浆中，AKT包括PH结构域、催化结构域及调节结构域，PH结构域缺失或者突变会引起AKT的活性降低、失活。PI3K激活后生成PIP3与AKT的PH结构域相互识别作用，导致AKT从胞浆转位于胞膜，同时AKT的构象发生改变，暴露苏氨酸蛋白、丝氨酸蛋白，PIP3与AKT的PH结构域结合在PDK1的作用下苏氨酸蛋白发生磷酸化，同时在PDK2的作用下丝氨酸蛋白发生磷酸化，当二者全部磷酸化后AKT才被激活[6]。激活的AKT由细胞膜转移到细胞质或细胞核内，进而继续靶向调控下游信号分子，如mTOR、Bad、胱天蛋白酶9、周期蛋白D1、核转录因子KB（NF-KB）等[7]。 　　1.3 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR） mTOR是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，PI3K的催化区域与mTOR的羧基末端具有高度同源性，因此属于磷脂酰肌醇激酶相关激酶（PIKK）家族[8]，mTOR是多条信号通路汇合的枢纽，通过对信号的整合对细胞的生长、周期及营养代谢进行调节。mTOR主要包括5个结构域：HEAT重复序列、FAT、FRB、NRD及FATC结构域。FAT通过与mTOR分子末端的FATC相互作用形成一个空间结构，从而暴露出mTOR催化域；FRB与FKBP12-雷帕霉素复合物相互作用；NRD是mTOR的负性调节结构域；mTOR的活性与FATC有着密切联系，FATC结构域中任何一个氨基酸残基的缺失都导致mTOR催化能力的丧失[9]。在哺乳动物中，mTOR以mTORC1、mTORC2复合物的形式存在：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTO