MGMT和galectin―3异常调控在结肠腺癌中研究进展.docVIP

MGMT和galectin―3异常调控在结肠腺癌中研究进展 　　[摘要] MGMT作为一种DNA 修复酶能够修复 DNA 烷化剂诱导的损伤，其基因异常甲基化与恶性肿瘤的发生关系密切；MGMT在结肠组织中高度表达，在结肠腺癌中MGMT表达的缺失。Galectin-3是一种细胞内和细胞外的凝集素，其主要参与调节细胞增殖、粘附、侵袭和凋亡，其在正常结肠组织中低表达，在结肠腺癌组织中高度表达。近年来研究发现，MGMT 和Galectin-3与结肠腺癌的发生、发展、治疗预后有关，其异常调控与肿瘤发生的相关性成为肿瘤分子流行病学的新热点。 　　[关键词] MGMT；galectin-3；结肠腺癌；分子标志物 　　[中图分类号] R735.3+5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）06（b）-0033-04 　　结肠腺癌是消化道恶性肿瘤中最常见的类型之一，其发病率仅次于胃癌和食管癌，居世界第三位，近年来发病率和死亡率逐年上升。临床分期、病理学分级等常用的指标并不能完全反映出其生物学行为和预后，纤维结肠镜活检是确诊结肠腺癌的重要手段。尽管结肠腺癌治疗方法已经由传统的单纯手术治疗发展到今天的手术加术后放疗和化疗等综辅助治疗，但患者的生存期并没有明确的改善。因此近些年来研究结肠腺癌的热点主要集中在寻找新的分子预后标志物。而现代肿瘤发生分子生物学研究表明，MGMT和galectin-3与结肠腺癌的发生发展有关。 　　1 Galectin-3结构与功能及其在结肠腺癌中的研究现状 　　1.1 Galectin-3结构 　　Galectin-3作为一个31kD序列的β半乳糖蛋白，其是于细胞内和细胞外的凝集素，分子相对质量为31000，序列上共251个氨基酸残基，包含 12 个氨基酸残基组成的 N端结构域形成3个不一样的结构域； 富含Tyr、Gly、Pro 依恋串联重复序列类胶原结构，基质金属蛋白酶作用的底物；分子结构C 端的糖识别结构域（包含Bcl-2 家族同源序列 BH1 中保守基序结构端NWGR）[1]。Galectin-3它分为3个独特的功能结构区：①一个C端的糖识别结构域；②一个由12个氨基酸残基组成的 N端结构区，分子Ser6磷酸化位点调节控制细胞作用靶向；③富含Tyr、Gly、Pro串联重复序列的类胶原分子结构。 　　1.2 Galectin-3功能和机制 　　Galectin-3发挥细胞表面的糖蛋白，细胞表面分子和细胞外基质蛋白结构的功能，在基因剪切的前提下，调节细胞的增殖，黏附，侵袭和凋亡，大量的体外实验发现其与细胞生长及分化关联，从而导致肿瘤的发生和转移，且参与前体RNA剪接、血管生成和抑制细胞凋亡等作用[2-4]。Galectin-3导致肿瘤发生发展的作用机制可能包括以下方面：①在肿瘤免疫监视和肿瘤破坏进程中，参与肿瘤细胞的免疫耐受 T 细胞。其原理可能是肿瘤细胞通过抗原刺激和免疫调节因子的分子介导调节免疫细胞而改变免疫反应。肿瘤细胞分泌galectin-3 蛋白促进了T 细胞的凋亡，导致肿瘤组织逃逸免疫调节，进而促进肿瘤增殖。②在黏附和细胞转移中，介导肿瘤细胞黏附和转移，发生细胞之间、细胞与细胞外基质，促进肿瘤细胞的转移和聚集。Galectin-3 参与配体结合发挥生物学效应影响各种肿瘤的进展，调节糖类分子参与特异性识别等进程。③参与肿瘤细胞抗凋亡，凋亡可由化疗药物及放射诱发，然而肿瘤细胞能通过某些机制抑制凋亡，对化疗药物及放射治疗产生耐受。Oka等[5]实验结构提示，肿瘤细胞内galectin-3蛋白可有效降低多种物质诱导细胞凋亡，是由分布于细胞外的galectin-3 分子结构介导了细胞与细胞外基质黏附。Peng等[6]发现， galectin-3的高表达状态在体外和体内均可以促进肿瘤的生长，galectin-3可能以免疫调节因子的形式发挥作用，从而使 T 细胞免疫应答及肿瘤刺激因素受到抑制。 　　1.3 Galectin-3与结肠腺癌的关系 　　研究表明，组织细胞类型的不同中galectin-3的表达水平也不尽相同， 在肝癌、胃癌等消化道恶性肿瘤组织中，galectin-3的表达明显降低[7-8]。然而更多文献提示，在结肠腺癌中，galectin-3强阳性促进恶性肿瘤的浸润及转移。结肠腺癌中， galectin-3蛋白与癌细胞分泌的结肠癌Mac2 结合蛋白和黏蛋白相互影响用， 促进了癌组织的浸润及转移。同时galetin -3表达强度与癌组织分化程度密切相关， 随着肿瘤的进一步发展， 其表达强度亦随之增强， 有淋巴结转移的组织比无淋巴结转移的组织表现出更强的表达强度， 其表达水平与远处转移、淋巴结转移以及临床分期有显著相关性，galectin -3的高表达与结肠腺癌组织的发