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MMPs与口腔鳞癌关系研究进展 　　摘要： 　　基质金属蛋白酶（MMPs）是一组调节细胞外基质的锌离子依赖的内肽酶，是影响肿瘤侵袭性的关键酶。研究表明： MMPs在肿瘤细胞的分化、生长、迁移及肿瘤血管形成中发挥重要作用。本文从MMPs的结构功能以及与口腔鳞癌的关系加以综述。 　　关键词：酪氨酸激酶受体A2；基质金属蛋白酶；口腔鳞癌 　　【中图分类号】 　　R322.4+1 【文献标识码】B 【文章编号】1002-3763（2014）05-0028-02 　　口腔鳞状细胞癌简称鳞癌，是口腔颌面部最常见的恶性肿瘤，占全身恶性肿瘤发病率的3%。尽管在过去的20年中包括手术、放疗、化疗及生物治疗在内的各种治疗手段在不断改进，其总体死亡率有所降低，但进展期患者5年生存率仅为50%- 60%[1-2]。 　　研究发现： MMPs在多种肿瘤中均呈高表达，与肿瘤的浸润有关。本文就MMPs的结构和功能、在口腔鳞癌中的表达展开综述 　　1 MMP的结构和功能及其与肿瘤的关系 　　1.1 MMPs的生物学特征： 　　基质金属蛋白酶是锌离子依赖的内肽酶。到目前为止，已经发现了28种，动物发现了25种，人类发现了24种。有几个MMPs 的基因位于同一染色体位点11q23， 在几种实体瘤中，此区域有基因扩增。MMPs的所有成员有一些共同的结构：信号肽、前肽、催化区、铰链区和类血红蛋白结合区域。信号肽结构区域由17～29个氨基酸组成，前肽区由约80个氨基酸组成，具有高度保守的氨基酸序列。而所有MMPs催化区域高度保守结合有锌原子，Zn2+被认为是酶的活性中心部位，多数MMPs以水溶性酶原的形式分泌到胞外，在中性pH值及Ca2+和其激动剂的参与下脱去前肽而发挥酶活性作用，降解细胞外基质，而膜型基质金属蛋白酶的羧基端存在着一个跨膜结构域，又可将MT-MMP结合于细胞膜上。根据其底物不同，可将MMPs分为五类，分别是1、胶原酶，主要水解底物为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型纤维胶原；2、明胶酶，主要水解底物为明胶及Ⅳ、Ⅴ型胶原和层粘蛋白；3、间质溶解素，主要水解底物为Ⅲ、Ⅳ型胶原及蛋白聚糖、明胶及糖蛋白；4、膜型金属蛋白酶，Membrance type metalloproteinases，MT-MMP，主要水解底物为MMP-2前体、胶原和明胶；5、其他，如MMP-12、19、20、22、23等。MMPs被确定存在下列性质：1、它们至少降解细胞外基质的一种成分；2、它们包含了一个锌离子，且被络合剂抑制；3、以酶原形式分泌；4、能被其天然抑制剂基质金属蛋白酶组织抑制剂抑制；5、它们共氨基酸序列。MMPs的主要功能是降解细胞外基质成分。诸多MMP成员中，MMP2和MMP9与肿瘤的侵袭性更为相关。MMP-2基因位于人类染色体16q21 ，由 13个外显子和12个内含子组成， 结构基因总长度为27kb。MMP- 2是一种非糖化的明胶酶， 分子量为 72KD。MMP- 9基因位于染色体的 20q11.2- 13.1，长7.7 kb，含 13个外显子，其长度不一。MMP- 9的分子量为M r 92103，其结构包括：信号肽区、N -末端前肽区、催化基团区、铰链区和C-末端血红素结合蛋白样区 　　1.2 MMPs的合成与活性的调节：MMPs的表达活性受转录水平、转录后水平、酶原激活、基因水平和抑制几个水平的调控 　　1.2.1 转录水平的调节： MMPs的生物合成由其基因转录率所决定，许多因素能够改变MMPs的基因转录，而且受到激素、生长因子、细胞因子、ECM成分和细胞黏附分子的调控。如MMP-9转录水平调节可受12-otetrade-canoyl_phorbol一13acetate，细胞因子，癌基因，TNF-α，Z蛋白和细胞转录因子等的影响。IL-1、TNF-α、TGF-α等可诱导MMPs合成增加，而TGF-β、肝素、可的松等则可抑制MMP基因的表达。MMPs自身的某些成分亦可调节MMPs的合成。此外，Pro-MMP还受基质微环境的调节。目前认为，MMPs的转录激活机理中AP-1结合位点是研究的热点。 　　1.2.2 转录后水平的调节： 研究发现，某些介质可以改变MMPmRNA的稳定性。如TGF-β可以延长明胶酶A的mRNA的半衰期；EGF则可增加间质性胶原酶和间质溶素1的mRNA稳定性。地塞米松降低二者的稳定性。 　　1.2.3 酶原的活化： 除了膜型MMPs和MMP-11外，所有MMPS的分泌均以无活性的前体形式，只有在活化后才能进行基质的降解。MMPs的活化，在细胞问质内经过外原酶的作用下，切断活性前区片段，使半胱氨酸与锌离子分离，暴露活化中心。常见的外源酶有纤溶酶、激肽释放酶、组蛋白酶及中性弹力酶等。MMPs可相互作用，引起级联反应。如纤溶酶活化MMP3，