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NOD―1在介导固有免疫中作用

NOD―1在介导固有免疫中作用   【摘 要】机体对微生物入侵的免疫炎症应答过程中模式识别受体(pattern recognition receptors,PRRs)是启动机体天然免疫应答机制的关键,主要在获得性免疫系统被活化之前发挥抗感染作用。NODl作为一种新的胞内识别受体参与了细胞凋亡和核因子NF-KB的活化,并与一些炎症性疾病密切相关,在天然免疫中发挥了重要的作用。   【关键词】NODl;天然免疫;胞内受体   NODs(nucleotide binding oligomerization domain, NOD)是新近发现的一类重要的细胞质内受体,广泛存在于植物、线虫、脊椎动物和人类的胞内,在宿主的固有免疫中发挥着重要作用。NOD结构域最早是在细胞凋亡蛋白激酶活化因子1(apoptotic protease activating factor 1,APAF1)中发现的,随后通过基因数据库的同源搜索,鉴定出两个含有NOD结构域的分子:NOD1(CARD4)和NOD2(CARD15)。目前,在人类已鉴定出23种NLR蛋白,在小鼠的基因组中则含有34种NLR基因。在固有免疫中它们和TLRs一样,识别病原体的相关分子,介导炎症反应和细胞凋亡的发生[1]。NODs是一类新的胞内模式识别受体,对其进行深入地研究将有助于认识其在宿主的固有免疫系统中的重要作用[2]。   NOD1是NLR家族中一个重要的受体,表达于APCs和胃上皮细胞,主要识别肽聚糖产生的短肽,Viala等已证实对Hp的清除需要胃上皮细胞表达NOD1来识别Hp的肽聚糖[3]。随着之后的一些发现,科学家们提出了一些NOD1介导粘膜对Hp的宿主免疫防御机制。在本文中,我们聚焦这些机制,目的是为了阐明NOD1信号通路是如何促进胃部的炎症反应以及介导机体的主动防御。   1 NODs结构特点与组织分布   NODs受体家族具有3个特征性的结构域:N端募集和激活半胱氨酸蛋白水解酶(caspase)的CARD结构域,中心核苷酸结合寡聚结构域(NOD)和C端富含亮氨酸的重复结构域(leucine-rich repeats, LRRs)[4]。CARD结构域通过介导NOD1和NOD2的自身寡聚化参与下游效应分子启动,CARD结构域在核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信号通路活化的过程中发挥着重要作用;LRR结构域主要参与配体的识别。NOD1和NOD2两者的不同之处在于:NOD1(CARD4)的编码基因位于染色体7p14,NOD2(CARD15)的编码基因位于16q12;NOD1只有一个CARD结构域而NOD2有两个;NOD1广泛表达于多种组织细胞中,而NOD2则仅在个别的组织细胞内有表达,如单核/巨噬细胞、肠上皮细胞等[5]。   2 NOD1的表达   TLRs主要表达于细胞质膜或胞内小泡表面,而NOD1则主要表达于细胞质中。NOD1主要表达在与病原体接触的细胞中――APCs和ECs。大部分的胃肠道细胞系和初始上皮细胞都表达NOD1。   前炎症细胞因子能够调节NOD1的表达,IFN-γ通过IFN调节因子(IRF1)核易位活化NOD1启动子,进而上调肠道上皮细胞中NOD1的表达,而在这些细胞中,TNF引起的NF-κB活化对NOD1的表达没有影响。   3 NOD1的活化与信号通路   目前已经确定NOD1能够识别来自细菌细胞壁PGN的小分子,NOD1能够识别的最小的配体分子是γ-谷氨酰基-D-内消旋-二氨基庚二酸,称为iE-DAP。来源于革兰氏阳性菌的PGN大多数缺少iE-DAP,相反,来源于革兰氏阴性菌的PGN含有iE-DAP。因此,NOD1的功能是作为革兰氏阴性菌的一个识别受体,参与对多种革兰氏阴性菌引起的粘膜感染的宿主防御,如Shigella,Escherichia coli和Hp。   NOD1信号通路的一条途径涉及到其活化NF-κB和MAPkinases能力[6]。首先,NOD1中的LRR结构域识别配体,继而募集下游的效应分子RICK。RICK是一个含有CARD结构域的丝氨酸/苏氨酸激酶,通过与NOD1-CARD结构域相互作用与NOD1结合。RICK然后通过K63连接的泛素化进而募集和激活TGF-β激活蛋白激酶1(TAK1);随后,启动NF-κB亚基的活化,通过磷酸化和IκBα-K48连接的泛素化[7]。这些一系列的事件表明:RICK结合到NOD1以及其K63连接的泛素化是NOD1介导的信号级联反应中重要一步,在RICK缺陷的细胞中NOD1应答反应明显减弱,更证明了这一观点[8]。   在上面阐述的NOD1信号通路中重点强调了泛素化在信号级联反应中的重要作用[9]。一方面:抑制蛋白IκBα与K48连接的多聚泛素化

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