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P53基因在肝癌发生中作用新进展 　　【关键词】 P53基因；肝细胞癌；基因突变 　　文章编号：1003-1383(2010)02-0215-03 中图分类号：R 735.7 文献标识码：A 　　doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2010.02.056 　　 　　肝癌是一种发病率和病死率较高的恶性疾病，全世界每年约有600,000名肝癌新增患者，其中80%以上的肝癌为肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）。P53基因是一种重要的抑癌基因，与肝癌有密切的联系，两者之间的关系一直是人们研究的热点。本文就两者之间关系做一综述。 　　 　　一、P53基因及其在HCC中的突变 　　 　　人类P53基因定位于染色体17p13.1，全长16～20 kb，包含11个外显子和10个内含子，分为野生型（wtP53）和突变型(mtP53)。 野生型P53主要生物学功能是维持细胞基因组的稳定，负调节细胞的生长及诱导细胞凋亡，一旦野生型P53基因和某些肿瘤病毒蛋白结合，或因各种基因改变而致P53基因发生突变，即成为突变型P53，后者会刺激和促进癌细胞的生长。野生型P53抑癌基因产物P53蛋白的半衰期较短(1～2 h)，在正常细胞内保持低水平，因而难以检测；而突变的P53基因表达的P53蛋白具有较长的半衰期(2～12 h)。因此，我们在临床试验中所测的P53蛋白，即为突变型P53蛋白，用来反映P53基因的突变情况。 　　大量研究证实人类恶性肿瘤中至少有50%发生了P53基因改变，HCC也不例外。P53基因突变与HCC的关系也越来越受到重视。Ding等［1］用PCR方法测得来自6个国家的239例肝癌组织标本中P53基因第7外显子的突变情况，发现总突变率为8.4%(20/239)，各国突变率分别为：日本（11.7%）、中国（11.2%）、西班牙（10.5%）、美国（8.7%）、朝鲜（4.8%）、越南（0），也有人报道埃及P53基因突变率为40.0%［2］。Huang等［3］也对我国启东县肝癌患者的血清中P53基因突变进行了研究，结果表明P53基因第7外显子第249位密码子的突变率为40.0%，类似的结果也见于广西肝癌高发区（占调查样本的64.3%），而低发区P53基因的突变率也达14.3%，但呈散发性［4］。因此，P53基因突变在HCC中普遍存在，对进一步认识HCC具有重要意义。 　　 　　二、P53基因在HCC中的突变特点 　　 　　1.P53基因突变与黄曲霉素毒素B1(AFB1)的关系 HCC中P53基因突变方式因不同的病原学因素而存在明显的异质性，但主要表现在P53基因第249位密码子突变热点的发生率。AFB1已被公认为一种强烈的致癌剂，与HCC关系尤为密切。AFB1容易使第249位密码子的第3个位点的G→T，导致编码的氨基酸由精氨酸→丝氨酸(Arg→Ser)。在我国和非洲等肝癌流行地区中既有黄曲霉毒素饮食污染又有慢性HBV感染，P53基因第249位密码子第3碱基的突变很常见，肝癌样本中这种突变超过36%，似乎AFB1和HBV共同引起P53基因第249位密码子第3碱基的突变。然而，陈可和等［4］收集28例来自广西肝癌高低发区的肝癌石蜡包埋组织，用寡核苷酸芯片技术检测组织中P53基因第249位密码子的突变情况，同时用PCR技术检测组织中HBsAg表达情况，发现P53基因第249位密码子突变热点与AFB1严重污染及HCC高发有密切关系，而与HBV感染无相关性。流行病学调查显示，AFB1与HBV在引发HCC病变中具有明显的协同作用。根据肿瘤发生的多因素、多基因学说，我们推论AFB1很可能还会引起其他基因的改变，而HBV与AFB1的协同致癌作用很可能表现在其他基因或P53基因的其他部位。在HCC高发的广西AFB1高暴露区和江苏启东县，P53基因第249位密码子G→T突变频率40%～65%［4，5］，而在AFB1低暴露区的日本、美国、西班牙却很少见此突变甚至为0 ［1］。P53基因第249位密码子突变与AFB1的暴露的关系被广泛认可。 　　2.P53基因突变与杂合性丢失（LOH） 基因的缺失或突变是许多肿瘤发生的原因之一，在许多肿瘤中常有抑癌基因定位的17号染色体短臂（17p）的杂合性丢失（LOH）。P53基因在HCC发生中也存在着17号染色体短臂LOH的现象。Guan等［6］通过对94例HCC患者进行研究发现，P53基因的突变与17p13.1位点LOH有密切联系，但却无平行关系，在P53附近的17p13.1位点，LOH的检出率为32%，而P53的突变率却只有23%。然而在17p13.3远端与P53基因之间却有一个高频率的等位基因丢失（51%）。17p13.3远端高频率的等位基