中药干预肿瘤及纤维化疾病上皮间充质转化研究进展.docVIP

中药干预肿瘤及纤维化疾病上皮间充质转化的研究进展 　　关键词：上皮间充质转化；中药；肿瘤；器官纤维化；研究进展中图分类号：R273 　　文献标志码：A 　　文章编号：1007 - 2349（ 2015） 03 - 0069 - 04 　　Greenfburg等[1]于1982年发现晶状体上皮细胞在胶原凝胶中可变为间质样细胞，从而提出上皮间充质转化（Fpithelialmesench}-mal transitions，EMT）的概念。EMT的重要特征是细胞极性消失、细胞间黏附丧失、间叶细胞标志物重新表达等[2]。EMT不仅在胚胎发育、创伤愈合及组织重建等生理过程中发挥重要作用，而且与慢性炎症引起的纤维化形成以及上皮性肿瘤的发生、侵袭、转移等病理状态密切相关[3]。EMT已成为肿瘤及器官纤维化等严重疾病治疗的靶点。近年的研究发现，许多巾药单体成分、中药复方能够调控不同的EMT特异性因子、转录冈子、信号通路等，显示出对这类疾病的治疗潜力和开发前景。本文就目前中药干预肿瘤及纤维化疾病EMT研究进展作一综述。1 EMT的分子机制 　　EMT的发生存在复杂的分子机制，多种细胞网子、转录冈子和信号通路参与调节EMT的过程。研究表明，许多生长冈子如肝细胞生长因子、表皮生长因子、转化生长因子（Transfor-ming growth factor，TGF）等都能够激发肿瘤细胞内的信号级联反应，促使细胞外信号进入核内，导致细胞内特定基因的转录调节，诱导EMT的发生。TGF -β被认为是EMT发生过程中必不可少的诱导因子，而TGF -3/Smads通路对胚胎发育、肿瘤转移和纤维化等不同生物学过程中EMT的发生起到重要的调节作用.E-钙黏蛋白（E- cadherin）和神经性钙黏蛋白（N - cadherin）是分别表达于上皮细胞和间质细胞的两个重要标志性蛋白。E -Cadherin向N- cadherin的表达转换是开启FJMT的关键机制[4]。EMT涉及一系列转录因子如Snail、Twist、Slug，ZEBI、SIPI等，能下调E- cadherin表达，从而使E- ca‘lherin介导的细胞间黏附减少，细胞失去极性，向间质细胞转变，促进EMT的发生。基质金属蛋白酶（Matrix metallo-protease，MMP）作为一组锌依赖性的高度保守的蛋白水解酶，其中膜型-1 -基质金属蛋白酶（Embrane type -1 - matrixmetalloprotease，MTl - MMP）是基质金属蛋白酶家族中与EMT最密切相关的金属蛋白酶。此外，TGF -β/Smad.Wnt/β-catenin、P13 K/AKT、NF - KB、HIF -1及整合素等多种信号转导通路均参与调控细胞的EMT过程[5]。2 EMT在肿瘤及纤维化疾病中的作用2.1 　　EMT与肿瘤 许多研究证实，EMT能促进乳腺癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、结直肠癌、甲状腺癌等多种上皮恶性肿瘤的发生和恶性进展。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞与其周围的基质细胞相互应答，促使基质细胞及肿瘤相关巨噬细胞活化，释放出大量生长因子、转录因子、炎症介质及蛋白水解酶等，诱导炎症反应、血管生成及肿瘤细胞EMT的发生[6-7]。肿瘤细胞发生EMT后，细胞结构发生相应改变，导致极性消失，失去与邻近细胞的联系和细胞问相互黏附的作用，形成局部扩散，实现对周围组织的浸润；其次，具有间充质表型的肿瘤细胞增强了运动、迁移及侵袭能力，通过血液循环系统或淋巴循环系统在体内播散，达到远端部位定居、增殖，最终形成与原发灶形态和结构相似的转移灶。2.2 　　EMT与器官纤维化此外，EMT与肾、肝、肺纤维化等多种器官纤维化的发生、发展过程密切相关。成熟上皮细胞受到不同损伤的刺激后能够分泌多种细胞冈子，引起上皮细胞标记物如E - cadherin、整合膜蛋白、紧密连接蛋白等表达减少，间质细胞标志物如N - cadherin、α-平滑肌肌动蛋白α一Smooth muscle actin，α-SMA）、波形蛋白、胶原蛋白及成纤维细胞特异性蛋白一1等表达增多，诱导EMT的发生，最终发展为肌成纤维细胞，诱导器官纤维化[8]。3 中药对肿瘤及纤维化疾病中EMT的干预作用 　　具有抗肿瘤和抗纤维化活性的多种中药单体、提取物及中药复方能通过调控EMT特异性因子、蛋白及信号通路，对EMT的发生发展过程起到抑制作用，从而达到治疗目的。3.1 中药对肿瘤EMT的影响3.1.1 中药单体对肿瘤EMT的影响 人们首次发现，在缺氧条件下人参皂苷20（S） - Rg3可通过激活泛素一蛋白酶体通路降低低氧诱导分子，抑制EMT相关因子Snail的转录，上调E - cadherin的表达，下调波形蛋白表达，有效抑制缺氧诱导的卵巢癌细胞EMT发生