免疫抑制剂在炎症性肠病治疗中应用.docVIP

免疫抑制剂在炎症性肠病治疗中应用 　　摘要 炎症性肠病具有慢性发展、反复发作的特点，可导致肠道黏膜损伤、功能异常以及出血和穿孔等并发症，治疗目标是达到和维持疾病的“深度”缓解，从而改善疾病的长期自然病程。本文主要介绍目前在炎症性肠病治疗中免疫抑制剂的适当选用及其副作用，为临床合理、安全地选用免疫抑制剂治疗炎症性肠病提供参考。 　　关键词 免疫抑制剂 炎症性肠病 克罗恩病 溃疡性结肠炎 　　中图分类号：R979.5； R574.62 　　文献标识码：A 　　文章编号：1006-1533（2016）01-0011-05 　　炎症性肠病是一种特发性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，具有慢性发展、反复发作的特点，在我国的发病率呈逐年上升趋势。炎症性肠病目前尚无有根治作用的药物，且其需要长期使用药物治疗。近20年来，免疫抑制剂已开始广泛用于炎症性肠病治疗，可对疾病的自然病程产牛积极和重要的影响。 　　免疫抑制剂是一组能抑制淋巴细胞增殖和活化的药物，能减少机体免疫反应。用于炎症性肠病治疗的免疫抑制剂种类众多，如抗代谢药硫唑嘌呤（azathiorine）、巯嘌呤（mecraptopurrne）和甲氨蝶呤（methotrexate），微生物代谢产物环孢素A （cyclosporin A）和他克莫司（tacrolimns），以及其他作用机制的药物沙利度胺（thalidomide）、环磷酰胺（cyclophosphamide）和霉酚酸酯（mycophenolate mofetil）等。本文介绍这些药物在炎症性肠病治疗中的应用。 　　1 巯嘌呤类药物 　　硫唑嘌呤是巯嘌呤的前体药物，可在人体内迅速转化为巯嘌呤。巯嘌呤类药物是最早用于炎症性肠病治疗的药物，迄今已有大量的随机、对照临床试验和荟萃分析结果证实其治疗有助于炎症性肠病的诱导和维持缓解。 　　硫唑嘌呤和巯嘌呤的最佳治疗剂量分别是2-2.5和1-1.5mg/（kg.d），但因这两药用药3个月后才能达到稳态血药浓度，故不适用于疾病急性期治疗，也不能单药治疗活动性病变，而适用于糖皮质激素诱导缓解后的维持治疗。巯嘌呤类药物对经氨基水杨酸治疗失败或不能耐受以及糖皮质激素依赖型患者缓解的维持治疗有效；联合糖皮质激素治疗时有助于糖皮质激素的减量和撤离并维持缓解，疗效优于氨基水杨酸。对伴有瘘管的克罗恩病患者，巯嘌呤类药物治疗能使部分瘘管达到愈合。早期使用巯嘌呤类药物不能减少或停用糖皮质激素治疗炎症性肠病的比例，但无论早期还是晚期使用巯嘌呤类药物均有利于疾病的治疗。 　　一项有关克罗恩病治疗的大型临床研究显示，与1995-2002年相比，2003-2011年间巯嘌呤类药物和牛物制剂的使用率逐年升高，而氨基水杨酸的使用率逐年下降，同时克罗恩病患者的住院率和于术率也明显下降。在我国高翔等进行的前瞻性临床研究中，60例活动性克罗恩病患者接受硫唑嘌呤和糖皮质激素治疗，糖皮质激素撤离后以硫唑嘌呤维持治疗。随访48周后发现，硫唑嘌呤2mg/（kg?d）维持治疗组的缓解率为61.7%，32%的患者达到了黏膜愈合，表明巯嘌呤类药物治疗炎症性肠病的疗效较好。 　　由于巯嘌呤类药物能在使用英夫利西单抗（infliximab）治疗过程中通过免疫调节机制减少抗肿瘤坏死因子抗体形成、增强抗肿瘤坏死因子治疗效应，因此临床应用逐渐增加。间歇单用英夫利西单抗的免疫原性是38%，间歇联用英夫利西单抗和硫唑嘌呤的免疫原性是16%；规律单用英夫利西单抗的免疫原性是ll%，规律联用英夫利西单抗和硫唑嘌呤的免疫原性是7%。联合用药可降低英夫利西单抗的免疫原性，延缓患者对牛物制剂的失应答时间。一项大型双盲、对照临床研究显示，活动性克罗恩病患者经英夫利西单抗联合硫唑嘌呤治疗26周，结果有57%的患者达到临床缓解，44%的患者达到黏膜愈合，而单用英夫利西单抗治疗组的此两指标值分别为44%和30%，单用硫唑嘌呤治疗组的此两指标值分别为30%和16%。活动性溃疡性结肠炎患者经英夫利西单抗联合硫唑嘌呤治疗16周后的临床缓解率为40%，而单用英夫利西单抗治疗组的临床缓解率为22%，单用硫唑嘌呤治疗组的临床缓解率为24%，黏膜愈合率则3治疗组依次分别为63%、55%和37%。 　　至于何时停药，目前尚无定论。一项临床研究发现，127例接受硫唑嘌呤维持缓解治疗的溃疡性结肠炎患者停用硫唑嘌呤后，他们在1、2和5年内的复发率分别为33.3%，50%和66.6%。多因素分析显示，复发与溃疡性结肠炎的广泛程度和使用硫唑嘌呤治疗的时间长度有关。另一项临床研究显示，66例接受硫唑嘌呤长期维持缓解治疗的克罗恩病患者在停用硫唑嘌呤后的第1、3和5年内，累积复发率分别为14%、53%和63%。23例复发患者恢复了使用硫唑嘌呤治疗，但仅有1例患者达到临