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免疫调节药物在多发性骨髓瘤中应用 　　摘要：多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是起源于骨髓浆细胞的恶性肿瘤，目前仍无法治愈。沙利度胺（thalidomide）、来那度胺（lenalidomid）、泊玛度胺（Pomalidomide）等免疫调节药物（immunomodulatory drugs，IMiDs）应用于MM患者后疗效显著，已经成为治疗MM的主要手段之一。 　　关键词：多发性骨髓瘤；免疫抑制剂；泊马度胺；来那度胺 　　MM的发病率在血液系统恶性肿瘤中排名第二位，目前仍无法治愈。现临床上主要以控制疾病发展，延长生存时间，提高生活质量为目标。沙利度胺（thalidomide）是针对MM发病机制中的自身免疫因素，达到抗MM作用的免疫调节药物（immunomodulatory drugs，IMiDs），在MM的治疗中起着至关重要的作用。随着人们对MM发病机理的进一步认识，二代IMiDs来那度胺（lenalidomid）、三代IMiDs泊玛度胺（Pomalidomide）先后问世。本文就免疫调节药物在治疗MM中的作用综述如下。 　　1 作用机制 　　IMiDs包括沙利度胺、来那度胺、泊玛度胺，是一组由苯邻二甲酰亚胺和戊二酰亚胺组成的混合物，其抗MM机制主要包括以下几点：①抗血管生成：MM细胞增殖迅速，在此过程中需要大量血管为其提供所需营养。MM细胞通过分泌成纤维细胞生长因子（base fibroblast growth factor，bFGF）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），刺激新生血管生成，从而促进肿瘤细胞的增殖。IMiDs能够抑制MM细胞表达bFGF及VEGF，从而减少新生血管的生成，减缓MM细胞增殖的速度；②免疫调节：树突状细胞（Dendritic cells，DC）是人体免疫系统中最强的抗原递呈细胞，DCs能够将吞噬物分解，送入血液循环并最终进入脾脏或淋巴系统。有研究发现来那度胺和泊玛度胺能够通过提高抗原递呈作用增加DC细胞摄取肿瘤细胞的能力[1]；③阻断骨髓基质细胞（bone marrow stromal cell，BMSC）与MM细胞相互作用：MM细胞与BMSCs之间通过细胞粘附因子相互作用。IMiDs能够减少细胞表面的粘附分子，降低MM细胞与基质间的相互作用，进而阻止与MM细胞生长与增殖相关的包括IL-6、VEGF等细胞因子的分泌。除此之外，IMiDs还通过促进细胞周期停滞、抗炎症反应等方面发挥抗MM作用[2]。 　　2 沙利度胺 　　沙利度胺（thalidomide）最早被应用于治疗早孕反应。但因其致畸风险，曾一度被放弃使用。最早发现沙利度胺能使MM患者获益的研究可以追溯到1999年Singhal的一项研究。他将沙利度胺应用于大剂量化疗耐药的MM患者后，发现患者尿异常蛋白及骨髓浆细胞明显降低。此后，沙利度胺迅速发展成了人们治疗MM的主要药物之一。 　　2.1单药治疗 MM Barlogie以同样的治疗方案延续了Singhal的研究，对169例难治/复发MM患者予以口服沙利度胺治疗（起始剂量200mg/d，每2w增加200mg/d～800mg/d为最终剂量）。结果显示入组患者2年无事件生存率和总生存率分别为20%和48%[3]。该研究进一步证实，沙利度胺治疗复发MM患者有效，且疗效显著。但随之而来的副反应包括便秘、周围神经毒性、血栓形成等又使人们陷入了迷茫。为此，人们逐渐开始了对于沙利度胺联合其他药物治疗MM的研究。 　　2.2联合用药治疗 MM P Kapoor等人针对1568例老年及移植禁忌的患者做了一个meta分析，分析目标是对比马法兰+地塞米松（MP）方案与马法兰+地塞米松+沙利度胺（MPT）方案的疗效差别。结果显示患者对MPT方案与MP方案反应率的优势比为3.39（P0.001），无进展生存与总生存风险比分别为0.68（P0.001）和0.80（P0.07）[4]。由此可见，沙利度胺联合MP方案疗效显著。该结果让人们认识到，对于非移植患者，MPT方案较MP方案有更好的疗效。 　　3 来那度胺 　　来那度胺（lenalidomid）是沙利度胺的二代衍生物，具有杀伤肿瘤和免疫调节的双重作用。相比于沙利度胺，其抗MM活性更强，毒副作用更低，且已证实无致畸作用。美国FDA已于2008年批准来那度胺联合地塞米松作为二线方案用于治疗接受过其他药物治疗后疾病进展的MM患者。 　　3.1单药治疗 MMRichardson PG将27例难治/复发MM患者分为四组，分别给予来那度胺5mg/d，10mg/d，25mg/d，50mg/d。结果表明，71%的患者异常蛋白减少大于25%。其中50mg组出现3级骨髓抑制，其